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【2023 WCLC 】中肿团队研究速递：首次提出STK11转录表型与肺癌免疫耐药的关系

2023年09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

9月9日至12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）于在狮城新加坡隆重召开。本次会议上，中山大学肿瘤防治中心洪少东教授团队研究生李岸霖带来了题“STK11/LKB1 Deficient Phenotype Rather Than Mutation Diminishes Immunotherapy Efficacy in NSCLC: Results From Three Randomized Trials”的口头报告。本期肿瘤资讯特别邀请李岸霖对该项研究进行深入解读。

WCLC大会口头汇报

李岸霖肿瘤资讯采访

专家简介

洪少东

医学博士、副主任医师、硕士生导师

中山大学医学博士，擅长肺癌和鼻咽癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗，尤其对靶向治疗耐药和免疫治疗全局管理有深入研究。曾获得中国抗癌协会科技奖一等奖、广东医学科技奖一等奖（首届）、美国临床肿瘤学会（ASCO）抗癌基金奖、国际肺癌研究协会（IASLC）国际导师项目奖、中国临床肿瘤学会（CSCO）“全国35位最具潜力青年肿瘤医生”奖。入选中山大学附属肿瘤医院优秀青年人才、国家优青提升计划项目。近年来在国际著名杂志如《柳叶刀》、《柳叶刀-肿瘤学》、《JAMA Oncology》、《自然-通讯》、《Journal of Thoracic Oncology》（国际肺癌研究协会官方杂志）和《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（癌症免疫治疗学会官方杂志）等发表高水平论著70余篇。研究结果被美国权威肿瘤治疗指南NCCN以最高证据级别收录。

李岸霖

中山大学附属肿瘤医院2022级在读研究生，师从洪少东副主任医师。获得2023年国际肺癌研究协会（IASLC）Early Career Award（共10位，中国唯一入选），曾获2020年欧洲肿瘤内科协会肿瘤免疫大会Merit Award。以第一作者（含共同）在高质量SCI杂志包括《Journal of Thoracic Oncology》、《NPJ Precision Oncology》、《JAMA Network Open》、《EClinicalMedicine》发表成果5篇。

STK11基因与免疫治疗耐药之间存在亟需厘清的复杂关系

李岸霖：STK11突变的发生率大约为非小细胞肺癌总体的10%左右，在腺癌和西方人群中更高。这个基因的突变最初在几项队列研究中被认为与免疫治疗耐药有关。然而，在后续的几个临床研究中，包括随机对照试验和队列研究，并没有观察到STK11突变对免疫治疗效果的明显影响。甚至有的研究中表明STK11突变患者疗效甚至比STK11野生型患者更好。因此，目前关于STK11基因对免疫治疗效果的影响存在着相当大的争议。更重要的是，在几个已经报道STK11状态亚组结果的随机对照试验探索性分析中，结果也存在较大的差别。虽然大部分结果提示免疫治疗相对化疗的优势在STK11突变人群仍保留，但是仍有结果提示免疫治疗的优势有明显降低的趋势。因此，目前对于临床医生来说，在STK11基因突变出现时如何进行治疗决策尚不清楚，相关指南也缺乏对该突变的临床推荐。我们注意到美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤学会（ESMO）指南也缺乏对该突变的指导，因此我们期望能进一步研究STK11基因以填补这方面的知识空白。

研究阐释STK11基因在精准免疫治疗中的重要作用

李岸霖：综上，我们可以看出STK11突变状态目前是一种不完美且不能有效指导临床实践的标志物。我们观察到一些肿瘤可能不具有STK11突变，但却表现出类似于STK11突变的下游转录组表型。此外，有的患者即使携带致病性STK11突变，也有着类似STK11正常表型的免疫特征。这表明，STK11基因的功能状态可能不仅受到突变本身的影响，其受到基因组学和非基因组学因素的共同影响。因此，我们提出了一种基于转录组评估STK11缺失情况的方法。

本次我们的研究结果有四个重要的发现值得关注，更全面的结果可以查阅我们近期在IASLC官方期刊Journal of Thoracic Oncology发表的全文。

1. 基于三项随机对照试验，我们观察到在STK11缺失表型患者中免疫治疗（包括免疫加化疗和免疫单药）相对于化疗疗效优势明显下降甚至逆转。此外，我们还发现在表型评估和突变评估不一致的患者中（例如，一些患者的STK11转录表达正常但有突变），这部分患者的免疫治疗疗效实际上比野生型但具有缺失表型的患者更好。这表明未来的临床研究可能应该基于STK11表型而非基因突变进行人群分层，以更好地指导治疗决策。

2. 过去的研究表明，STK11常与其他基因（如KEAP1和KRAS）共突变。与单个STK11突变相比，STK11与KRAS、STK11与KEAP1的共突变对治疗效果的影响往往更显著。我们的研究结果显示共突变更倾向于出现在STK11缺失表型的患者中，这表明这些基因可能存在下游的协同作用。然而，即使存在共突变，它们也不能完全解释STK11缺失表型的出现，因为我们发现在STK11缺失表型的患者中，仍有很大比例的患者这些基因都是野生型的。这表明在临床实践中，仅基于基因组学评估与免疫治疗耐药的常见突变状态可能无法全面捕捉到存在STK11缺陷表型的免疫耐药患者。因此，这也更支持未来对转录表型的发展和应用需求。

3. 既往基于动物模型的研究提出了STK11突变人群存在STING/一类干扰素下调。我们因此特别关注了这一免疫相关通路。我们观察到，STK11缺失表型人群中，表现出显著更低的STING/一类干扰素信号通路下调，而且这种下调程度比STK11突变人群更明显。更重要的是，与STK11突变但表型正常的人群相比，STK11缺失表型但没有突变患者的这条重要通路的活性程度显著降低。因此，这提示未来探索联合免疫治疗及STING激活的临床试验应该基于转录表型而不仅是基于突变与非突变的筛选人群，以扩大受益的人群，增强疗效，并减少由STING激活引入的潜在副作用。

4. STK11突变一直被认为是一类“冷肿瘤”，缺乏免疫浸润。因此，许多希望逆转STK11突变人群免疫耐药的研究主要关注如何将冷肿瘤环境转化为热肿瘤环境，增加免疫细胞的浸润到肿瘤微环境中。而我们惊讶地发现，在STK11正常表型的患者中，更高的免疫浸润和CD8+T细胞浸润确实与更好的免疫治疗疗效显著相关，这与先前的研究一致。然而，在STK11缺失表型的患者中，更高的CD8+T细胞浸润疗效反而有更差的趋势。这表明在STK11缺失表型的患者中， CD8+ T细胞的衰竭不一定是由PD-1/PD-L1信号通路引起的，可能存在其他导致T细胞衰竭的主要因素。因此，即使存在更高的T细胞浸润，PD-1/PD-L1的阻断也不能有效重新激活衰竭的T细胞。这提示未来STK11缺失表型的免疫治疗策略可能需要找到其他“免疫检查点”，而不仅仅是局限在PD-1/PD-L1信号通路上。我们团队也将进一步探索具体的T细胞衰竭机制。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-小编