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拓宽边界再出发：晚期肝癌ICI再挑战的可行性如何？

2023年09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着近年来免疫治疗的迅猛发展，继单药TKI之后，以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的免疫联合方案（如免疫+贝伐珠单抗、免疫+TKI、双免）已成为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗新标准。ICI联合方案一线治疗进展后，二线治疗如何选择？后续治疗是否可以进行ICI再挑战（rechallenge）治疗？ICI再挑战治疗面临哪些难题/挑战？本文将就以上问题进行简要梳理。

有20%~40%的肝细胞癌（HCC）患者在接受以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的一线联合治疗方案后会出现原发性耐药，即最佳应答为疾病进展。此外，还有相当数量的患者在治疗过程中会产生继发性/获得性耐药，即初始应答后疾病进展或疾病稳定。因此，这部分患者有必要进行二线治疗。

目前，在多个国家/地区，免疫+贝伐珠单抗、免疫+TKI和双免等免疫联合治疗方案已成为晚期HCC一线治疗的新标准方案。然而，在ICI联合方案一线治疗进展后如何选择二线治疗方案仍存在挑战，因为目前获批和指南/共识推荐的所有二线药物仅适用于索拉非尼进展后的患者。在选择二线治疗方案时，目前主要考虑药物的安全性、患者的合并症、医生和患者的偏好以及当地的药物报销政策。此外，关于是否可以进行ICI再挑战治疗，目前存在争议。

从机制角度探究ICI再挑战的可能性

目前缺乏大型前瞻性研究数据来评估既往接受过ICI治疗后出现疾病进展的HCC患者进行ICI再挑战的作用和价值。然而，从机制层面看，进行ICI再挑战具有一定可行性。

对于既往接受ICI治疗无应答或应答不明显的患者，抑制抗肿瘤免疫的非交叉耐药驱动因素可能会促进抗肿瘤应答。在这种情况下，继续使用抗PD-1/PD-L1单抗治疗，并改变联合药物（如CTLA-4抑制剂、抗VEGF靶向药物或TKI）可以在一定程度上调节免疫细胞功能，并抑制与耐药相关的肿瘤内在通路。例如，CTLA-4抑制剂主要增强初始T细胞激活，诱导CD4⁺和CD8⁺ T细胞活化和扩增，并激活抑制性调节性T细胞。抗VEGF靶向药物可以逆转肿瘤微环境中VEGF的免疫抑制作用，包括损伤抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞，以及募集免疫抑制细胞，如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞。TKI则还可靶向VEGF信号通路，增加趋化因子和炎性细胞因子的分泌，降低或减少T细胞上抑制性免疫检查点分子的表达，改善T细胞功能和浸润^[1]。

ICI再挑战的临床研究进展

由中国香港和德国研究者开展的两项小型研究，评估了既往接受过ICI单药/联合方案治疗的HCC患者接受ICI双免再挑战治疗的疗效和安全性^[2-3]。这两项研究的结果一致显示，ICI再挑战治疗的毒性可耐受，ORR在16%~30%之间，疾病控制率（DCR）为40%。

迄今规模最大的一项研究筛选了近1000例接受过ICI治疗的HCC患者，最终纳入了来自欧洲和美国14家机构的58例患者，这些患者后续接受了其他ICI单药/联合方案再挑战治疗^[4]。研究结果显示，患者的ORR在22%~26%，中位疾病进展时间（TTP）在5.2~5.4个月，3-4级治疗相关不良事件发生率在16%~17%。在那些初始ICI治疗疾病进展以及既往接受过免疫+抗VEGF靶向药物治疗的患者中，观察到了对ICI再挑战产生应答的情况。

尽管以上回顾性研究数据支持对ICI原发性或获得性耐药的患者进行ICI再挑战治疗，但仍需要前瞻性的数据来验证ICI再挑战的价值，并确定在一线ICI联合方案治疗进展后的最佳ICI治疗顺序。目前有多项2期和3期研究正在评估在既往接受过ICI治疗的患者中再次使用ICI联合方案的有效性和安全性（表1），结果值得期待。

表1 正在进行的HCC ICI再挑战2期和3期研究

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免疫相关不良事件对ICI再挑战的影响

对于出现严重免疫相关不良事件的患者进行ICI再挑战是临床实践中的另一项挑战。据统计，约有1/3的癌症患者在ICI再挑战后会经历免疫相关不良事件，其中大多数是之前已经出现过的相同类型的免疫相关不良事件。与其他免疫相关不良事件相比，结肠炎、肝炎和肺炎的发生风险尤为高。

免疫相关不良事件的发生可能与治疗反应之间存在关联。在接受ICI治疗的HCC患者中，2级或更严重的治疗相关不良反应与较长的总生存期（OS）/无进展生存期（PFS）和较高的ORR密切相关。在因毒性而停用ICI治疗的黑色素瘤患者中，大多数患者停药时仍处于缓解状态。对于因免疫相关不良事件而需要（暂时）停用ICI治疗的缓解期HCC患者，目前尚需进一步研究，与密切观察/换用TKI治疗相比，他们能否从ICI再挑战中获益。

在决定是否再次使用ICI治疗时，应考虑免疫相关不良事件的严重程度、发生部位以及对免疫治疗和替代治疗方案的反应。一般而言，对于出现严重影响肺部、心血管系统、神经系统等重要器官的高级别免疫相关不良事件的患者，不建议进行ICI再挑战治疗。有研究者建议在某些情况下同时进行免疫抑制剂治疗，以预防ICI再挑战后再次发生免疫相关不良事件，但目前缺乏大规模前瞻性研究数据来支持这一建议。

参考文献

[1] Pinter M, et al. 2023 Aug;8(8):760-770.
[2] Wong JSL, et al. J Immunother Cancer. 2021 Feb;9(2):e001945.
[3] Roessler D, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2023 Jul;149(7):3065-3073.
[4] Scheiner B, et al. JHEP Rep. 2022 Oct 27;5(1):100620.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

2023年11月15日

金丽荧

仙居县人民医院 | 血液内科

感谢分享，收益颇丰

2023年10月08日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，收益颇丰。

2023年09月27日

刘红丽

济宁市肿瘤医院 | 肿瘤内科

对于出现严重影响肺部、心血管系统、神经系统等重要器官的高级别免疫相关不良事件的患者，不建议进行ICI再挑战治疗。