【小编荐言】近年来，多项国际性研究证明了PD-(L)1单抗在胆道肿瘤（BTC）临床治疗的可行性。而肝内胆管癌复杂的疾病特征和预后，让临床治疗仍有巨大挑战，免疫治疗在该领域的疗效和安全性亟待高质量的研究验证。2021年ASCO大会上，一组振奋人心的研究数据闪亮登场！mOS 22.5个月，mPFS 10.2个月，ORR 80%!——研究数据来自这项由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院长团队领衔发起的“特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX治疗晚期一线肝内胆管癌的方案：一项单中心、单臂、II期研究”(NCT03951597) 。2023年3月，该研究成果全文发表于国际知名权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）（IF：39.3）。
自出心裁，匠心独运
胆道肿瘤（BTC）包括胆囊癌、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），是一种具有高异质性、强侵袭性的恶性肿瘤。ICC起源于肝内二级胆管至末梢胆管上皮细胞，发病率占原发性肝恶性肿瘤的10%~20%，恶性程度较高且预后差。由于ICC与其他BTC在分子表型、免疫微环境及预后方面存在较大差异，因此探索ICC的新型治疗方法具有重要意义。
根治性手术是针对早期ICC治疗的首选方案，然而60%~88%的ICC患者在确诊时已处于晚期。在不经治疗情况下，患者生存率不足5个月，即使接受吉西他滨为主的化疗方案治疗，患者生存期也仅一年。如今，局部晚期/转移性BTC（包括ICC）的首选一线化疗方案是吉西他滨+顺铂（GEMCIS），而对于亚洲患者而言，吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）是另一种更常见的治疗方案。GEMOX相比于GEMCIS，在达到相似中位总生存期（mOS，9.5月 vs. 9.7月）的基础上，治疗引起的严重不良反应（AE）更少。
最近的研究证据表明，抗PD-1抗体可通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞，从而消除肿瘤，达到提高患者生存期的目的。抗PD-(L)1单药或联合方案已在多种晚期恶性肿瘤治疗中被证实提高了肿瘤缓解率并延长了生存时间。目前，尚无临床研究报告显示抗PD-(L)1单药或联合治疗可改善ICC患者的生存。然而，某项观察性研究发现，PD-(L)1表达水平可以有效预估ICC的预后，所有肝内胆管癌肿瘤细胞中均观察到以肿瘤浸润淋巴细胞为代表的内源性抗肿瘤反应，这提示抗PD-1治疗可能使ICC患者获益。
基于以上研究背景，开展了此项单中心、开放标签、单臂、II期研究，旨在评估抗PD-1抗体特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX一线治疗晚期ICC的疗效和安全性。特瑞普利单抗是重组人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，其在泌尿系统肿瘤、黑色素瘤和胃癌中已显示出有前景的疗效和安全性。仑伐替尼为靶向VEGFR 1~3、FGFR 1~4、PDGFRα、RET和KIT的多激酶抑制剂，考虑到仑伐替尼联合化疗能够上调PD-L1表达，在此基础上再联合抗PD-1抗体可以潜在增强疗效。因此，抗PD-1抗体联合仑伐替尼和GEMOX方案治疗ICC具有合理性。
从2019年5月15日至2019年10月24日，本研究共筛选了42例患者，最终入组30例经组织病理学确诊、符合条件的未经全身治疗的晚期ICC患者。
基线数据如下：患者的平均年龄为56.5岁，其中男性占63.3%（19/30）。治疗前TNM分期：IIIA期占16.7%（5/30）、IIIB-IV期占83.3%（25/30）。26.7%（8/30）的患者HBsAg阳性，80.0%（24/30）的患者HBcAb阳性。此外，70%（21/30）的患者CA19-9≥37U/mL。
治疗方案：吉西他滨（1g/m2，D1、8）、奥沙利铂（85mg/m2，Q3W）、特瑞普利单抗（240mg，Q3W）、仑伐替尼（8mg，QD）， 6个周期；特瑞普利单抗（240mg，Q3W）、仑伐替尼（8mg，QD）维持治疗1年。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。分别通过免疫组化（IHC）和全外显子组测序（WES）对组织中的PD-L1表达和基因状态进行分析。
拨云睹日，成效卓著
特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX 用于一线治疗局部晚期和转移性ICC疗效性评估
截至2022年7月1日，30例患者被纳入意向治疗集进行疗效和安全性分析。特瑞普利单抗联合仑伐替尼的中位治疗时间为10.2个月，其中27例患者完成了6个周期的GEMOX化疗。
疗效性方面：研究结果显示，经过特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗，23例（76.7%）患者达到部分缓解（PR），4例（13.3%）疾病稳定（SD），1例（3.3%）在首次用药后10周达到完全缓解（CR），1例（3.3%）出现疾病进展（PD）。
研究者根据RECIST 1.1标准评估了肿瘤缓解情况。基线TNM分期III期患者的PR率为83.3%，IV期患者的PR/CR率为75%。随访结束时，2名放射科医师对肿瘤缓解情况进行了进一步评估和事后分析。结果显示，ORR为80%（24/30），与研究者评估的结果相一致。在事后分析中，DCR为90%（27/30），前期研究者评估的一名SD患者被定义为PD。
截至中位随访23.5个月（2.4~37.1个月），mOS为22.5个月，mPFS 为10.2个月，1年、2年OS率分别为76.7%和49.8%（图1），1年PFS率41.4%。 中位应答时间（mTTR）2.1个月，mDoR 11.0个月，2例患者无瘤生存。
图1“四药三联”方案的肿瘤缓解情况和OS、PFS生存曲线
安全性方面：没有患者因AE而停止治疗。最常见（≥50%）不良反应（AE）为AST/ALT升高、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少、呕吐、恶心和疲劳。未观察到5级AE，可能由治疗引起的2、3、4级AE发生率分别为100%（30/30）、56.7%（17/30）和10%（3/30）。在研究中，治疗期间出现的≥3级的不良反应（TEAEs）包括中性粒细胞减少症（n=12, 40%）、白细胞减少（n=7, 23.3%）、AST水平升高（n=2, 6.7%）、皮疹（n=2, 6.7%）和蛋白尿（n=2, 6.7%）。
PD-L1的表达与ORR成正相关
本研究所有入组患者均使用免疫组化（IHC）检测了PD-(L)1表达情况。结果显示，有46.7%的患者（14/30）的肿瘤呈现PD-L1阳性（定义为TAP≥1%）。根据PD-L1表达水平分层，PD-L1表达与治疗应答率成正相关，PD-L1阳性患者较阴性患者的ORR显示出更高的趋势，ORR分别为93%和69%。
DNA损伤应答（DDR）相关基因突变患者ORR高于无突变患者
为了进一步探索该“四药三联”方案在晚期ICC中的分子作用机制，对30例患者进行了全外显子组测序（WES）分析，共检测到1564个非同义突变。在70%的患者（21/30）中观察到与DNA损伤应答（DDR）相关基因突变（图2），43.3%的患者（13/30）存在多重DDR相关基因突变。根据DDR相关基因突变进行分层后，发现有DDR相关基因突变患者的ORR高于无突变患者（90% vs 56%）。对其他基线特征（包括年龄、性别、入组时TNM分期、HBsAg、CA19-9水平、TMB和微卫星状态）进行分层后，发现不同亚组患者的ORR相似。
图2 不同PD-L1表达和DDR相关基因突变代表性病例
砥志研思，憧憬未来
这是首个PD-1抑制剂联合仑伐替尼和GEMOX一线治疗晚期ICC患者的前瞻性研究，研究结果表明该联合方案疗效确切，不良反应可控。
近年来，许多国际性研究探索了抗PD-(L)1抗体作为BTC一线和二线治疗的临床疗效和安全性。如TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究显示在化疗的基础上增加 PD-(L)1抗体可以显著改善BTC患者的生存期和缓解率（mOS：12.7~12.8月；ORR：26.7%~29%）。这些研究在OS和ORR上的获益，为抗PD-(L)1抗体联合化疗治疗不可切除和转移性BTC的合理性提供了明确的证据。然而，BTC是一种异质性疾病，ICC、ECC和胆囊癌在发病部位、分子表型和临床表现大相径庭。综合分析晚期胆道癌(ABC)-01、02和03研究也表明，经化疗治疗后，晚期ICC或局晚期ICC患者相比其他BTC，具有更好的OS获益。因此，ICC患者在经抗PD-(L)1抗体治疗后，可能获得不一样的应答反应。
目前，针对ICC患者使用PD-(L)1抗体治疗为基础的研究有限。已有的研究结果显示，抗PD-1抗体联合化疗、或联合仑伐替尼治疗能够延长晚期ICC患者生存期，这支持了PD-1抗体联合治疗对晚期ICC研究的进一步探索。 另一项“仑伐替尼联合特瑞普利单抗、或GEMOX用于未经全身系统性治疗的晚期或不可切除的ICC患者的单中心、双臂、II期的安全性和疗效性评估 (NCT04361331) ”的研究显示，特瑞普利单抗联合仑伐替尼组治疗的ORR为32.3%（10/31,95% CI: 16.6%-51.4%），DCR为74.2%（23/31,95% CI :55.4%-88.1%)；GEMOX联合仑伐替尼组治疗ORR为30%（10/30），DCR为86.7%（26/30）。基于此，本研究探索三者结合的协同效应（免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体、酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼和GEMOX化疗）来精准治疗晚期ICC患者，具有国际前瞻性。
与标准化疗或任何PD-1抑制剂、仑伐替尼、化疗之前两两联合方案相比，该“四药三联”方案使晚期ICC患者获得高ORR（80%）和mOS（22.5个月）。安全性方面，观察到的常见AE与既往化疗联合抗PD -1抗体研究中报告的结果相似，没有患者因治疗相关AE而停止治疗或死亡。此外，研究结果还显示“PD-L1阳性”和有“DDR相关基因突变”患者对该“四药三联”方案反应更佳，DDR相关基因突变可能是预测晚期ICC治疗反应的分子标志物。
在此研究的基础上，一项“评估特瑞普利单抗联仑伐替尼和GEMOX方案对比安慰剂联合GEMOX方案一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌（ICC）的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究”正在进行中，旨在进一步验证该联合方案的疗效和安全性，值得期待。
Shi GM, Huang XY, Wu D, Sun HC, Liang F, Ji Y, Chen Y, Yang GH, Lu JC, Meng XL, Wang XY, Sun L, Ge NL, Huang XW, Qiu SJ, Yang XR, Gao Q, He YF, Xu Y, Sun J, Ren ZG, Fan J, Zhou J. Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm, phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 17;8(1):106.
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