由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO ）研究。在今年的ASCO大会上，来自美国的Mark O’Hara教授分享胰腺癌治疗的艺术和最新的现状。第208期十邑论坛将邀请福建省肿瘤医院赵珅教授对这些进展予以解读和分享。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
本次所分享的重点是胰腺癌治疗的艺术与进展。众所周知，在25年前，吉西他滨是胰腺癌重要的治疗药物，但是，带给患者的生存期（mOS）仅为5.6个月。随后的10年时间，研究者在吉西他滨的基础上，加入了其他的治疗药物，才在毒性增加的同时，适度的提升了胰腺癌患者的mOS。直到2011年FOLFIRINOX的出现，才在吉西他滨联合治疗方案的基础上，给患者带来了更优的改善，患者的mOS达到了11.1个月。当然， 2013年吉西他滨和白蛋白紫杉醇组合方案的问世，也仅给患者带来8.5个月的mOS。在过去的10年时间中，临床医生一直在权衡，究竟给胰腺癌患者使用FOLFIRINOX方案还是吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的方案。在患者出现进展之后，下一步又应该如何制定治疗策略？现在的策略是如果一线使用了以吉西他滨为基础的治疗，则二线就选择FOLFIRINOX方案，而如果一线使用的是5Fu为基础的治疗，则二线就使用吉西他滨为基础的治疗。
体力状态评分更优的胰腺癌患者，应该选择四药联合治疗
2016年，NAPOLI-1研究（图1）的出现给我们带来了更多的希望，研究结果显示Nanoliposomal irinotecan联合5-fu在胰腺癌的二线治疗中给患者带来了总体OS和无疾病进展生存期（PFS）的延长。其中，中位PFS实现了翻倍，达到了3个月，而中位OS也达到了6.2个月。这使得胰腺癌的二线治疗增添了一个治疗选择。
图1: NAPOLI-1研究的PFS和OS数据
在NAPOLI-1研究的基础上，研究者又进行了NAPOLI-3研究。NAPOLI-3研究针对的是既往未经治疗的转移性胰腺癌，探索使用NALIRIFOX方案对比吉西他滨联合白蛋白紫杉醇进行治疗的疗效。NALIRIFOX方案中奥沙利铂的剂量低于FOLFIRINOX方案。研究结果显示，胰腺癌患者的mOS有所改善，几乎与FOLFIRINOX完全一致为11.1个月，而吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的方案仅给患者带来了9.2个月的生存期（图2）。虽然，当前NALIRIFOX方案尚未得到美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，但是，这是十年以来第一个阳性结果的随机Ⅲ期临床研究，在未来应该会得到适应症的批准。
图2: NAPOLI-3研究结果
在NALIRIFOX方案获批之后，在胰腺癌的治疗领域又会产生新的问题，例如：NALIRIFOX方案与FOLFIRINOX方案都有哪些区别，我们应该进行何种选择？在今年的ASCO GI大会中，一个报告的数据给予了我们答案。首先，在不同的研究中可能会看到类似的研究结果，那就是与FOLFIRINOX方案相比，NALIRIFOX方案的治疗反应率可能更高，同时，总体OS率相似。在毒性方面，NALIRIFOX方案相比FOLFIRINOX方案降低了神经毒性，增加了胃肠道的毒性。值得大家关注的是，NAPOLI系列研究的目的是将NALIRIFOX方案与吉西他滨联合白蛋白紫杉醇进行比较，得出的结论是那些体力状态评分较好的患者，应该使用四药联合方案。当然，未来在NALIRIFOX方案获批之后，还需要考虑经济学的毒性，这是未来在进行治疗选择的一个重要的参考因素。
胰腺癌免疫治疗：曙光初现
随着治疗手段的发展，胰腺癌的治疗手段不仅有化疗，还有系列革命性的变化，例如：免疫疗法和靶向T细胞的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。
当前，在免疫治疗在胰腺癌的治疗中的确遭遇了重重挑战。不少单免还是双免的免疫治疗给患者所带来的治疗反应均不佳。即使我们已经借鉴了上消化道肿瘤和肺癌的治疗经验，将免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗结合，然而，总体治疗反应率也难以令人满意。因此，作为研究者不能仅仅简单的复制粘贴其他瘤种的治疗方法，需要继续前进，深度探索胰腺癌的内在机制。在明确了其中机制之后，就能明确哪些胰腺癌患者能够从免疫治疗中获益。虽然，现在对于胰腺癌患者在治疗前都会进行PD-L1检测，而且，在大多数转移性胰腺癌中，PD-L1的表达均为阳性，然而，PD-L1阳性尚不足以预测ICIs治疗的疗效。与此同时，高度微卫星不稳定（MS-H）在胰腺癌患者人群中亦非预示ICIs治疗获益的生物标志物，在具备MSI-H的转移性胰腺癌患者中使用帕博利珠单抗治疗，治疗反应率仅为18.2%，相比其他癌种，降低了50%。此外，与其他肿瘤不同的是肿瘤突变负荷（TMB）在胰腺癌中亦非预测免疫治疗疗效的生物标志物，需要引起注意。
在通常情况下，对于MSI-H或TMB-H的患者，在没有临床研究进行循证的时候，可能会尝试进行免疫治疗。不幸的是，在胰腺癌患者群体中，仅有极少的患者能够从中获益。
当然，我们不能悲观的认为免疫治疗对于胰腺癌的患者疗效不佳，就终止探索。在过去的一年里，胰腺癌的免疫治疗也诞生了些许令人兴奋的发现。在新英格兰杂志的一份报告显示，针对KRAS G12d的T细胞受体（TCR）转导的自体T细胞的治疗，使得患者的病灶，主要是肺部病灶产生了长期、显著的治疗反应。与此同时，斯隆凯瑟琳的一个使用个体化的RNA新抗原进行免疫治疗的探索中，16例患者中有8例患者对于新抗原疫苗产生了T细胞的治疗反应。具备T细胞治疗反应的患者，相比没有的患者，在生存率上得到了显著的提升（图3）。这两项研究都显示出了胰腺癌免疫治疗的进步，尽管样本量较少，但是希望未来能够继续进行此类免疫治疗的探索。
图3: 正在进行的胰腺癌免疫治疗探索
胰腺癌靶向治疗：希望和挑战并存
胰腺癌的靶向治疗缺乏令人兴奋的探索结果，究其原因，可能是由于胰腺癌常见的基因突变具有不可靶向性。目前，不论是针对KRAS、TP53、CDKN2A还是SMAD4的靶向治疗研究，均未取得成功。目前，在胰腺癌中存在治疗反应或者已经获批的靶点包括：NTRK融合、RET融合、NRG1融合以及KRAS G12C，然而，能够从这些治疗中获益的患者非常少。因为具备这些突变的胰腺癌患者的人群不足患者总数的5%，甚至，在POLO研究中，对于胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者，从奥拉帕利的治疗中更能获益。
当前，在胰腺癌的治疗中值得关注的靶点包括NTRK融合、RET融合、NRG-1融合以及KRAS G12C。NTRK融合发生在0.6%的转移性患者之中，拉罗替尼的治疗能够给此类患者带来部分缓解（PR），使其获批成为具有NTRK融合晚期胰腺癌的治疗方法。RET融合的发生率也仅为0.6%，但是，在KRAS融合的患者中，RET融合的发生率可能会高达2倍，Selpercatinib能够给RET融合的患者带来54.5%的治疗反应，因此，Selpercatinib也是此类患者的潜在治疗方法。虽然，在总体的胰腺癌患者中，NRG-1的发生率仅为0.6%，但是，在KRAS野生型的患者中，NRG-1融合的发生率高达17%。因此，对于具备KRAS野生型的患者，应该去寻找是否存在NRG-1融合，因为这些以HER3靶向的胰腺癌患者，靶向治疗在早期的临床研究中也显示了一定的疗效。因此，靶向治疗对于具备相应突变的胰腺癌患者也是一个有意义的治疗手段。KRAS G12C在晚期胰腺癌患者中的发生率为1％。Sotorasib能够给具备KRAS G12C突变的转移性胰腺癌患者带来一定的疗效，21%的患者显示出疾病稳定，63%的患者治疗反应持续时间达到了5.7个月，PFS时间平均为4个月，这对于难治性的转移性胰腺癌患者是非常惊人的疗效（图4）。因此，对于具备KRAS G12C突变的转移性胰腺癌患者，Sotorasib绝对是一个可行的治疗选择。
图4: KRAS G12C抑制剂在转移性胰腺癌中的疗效
除了G12C之外，KRAS的突变亚型还包括KRAS G12d、KRAS G12v以及KRAS G12r。个人认为在胰腺癌治疗领域，这些靶点的抑制剂都可以显示出一定的功效。当前，针对KRAS G12d靶点已经在开始进行临床研究。此外，泛KRAS抑制剂也可以对于这些突变亚型起到治疗作用。因此，KRAS突变是胰腺癌治疗领域非常有潜力的治疗靶点，或许在将来能够为更多的转移性胰腺癌患者带来治疗新选择。
早在2018年，就已在新英格兰杂志上提出，对于胰腺癌患者应该进行体细胞以及胚系突变的检测。因为在POLO研究中，对于那些携带BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者，在进行16周的含铂化疗，达到了疾病稳定后，再接受奥拉帕利治疗，发现了患者的PFS得到了提升（图5）。
图5: POLO研究结果
尽管，在去年在GCO的最新数据中未观察到总体生存率的提升，但是，个人认为对于具备BRCA1/2突变的患者，奥拉帕利的确提供了一种非化疗的治疗选择。患者对于奥拉帕利的耐受性良好，而且，还是口服给药。因此，个人建议在转移性胰腺癌的治疗前，都应该进行胚系的检测，以增添潜在的治疗选择。
维持治疗：可以在诱导化疗后切换其他治疗手段，加深治疗反应
最后，我们再关注一下胰腺癌的维持治疗。对于转移性胰腺癌患者在使用化疗治疗时，必须考虑到化疗的毒性，例如：在使用FOLFIRINOX方案化疗时，在第4个月或第8个周期，则不得不放弃使用奥沙利铂。从PANOPTIMOX-PRODIGE-35研究可知，持续使用6个月的FOLFIRINOX方案，与持续6个月的氟尿嘧啶相比，前者的PFS和中位总生存期更长。因此，在不能使用奥沙利铂之后，可以继续使用FOLFIRI方案进行维持治疗。当然，终究FOLFIRI方案是诱导维持。为了使得疾病更加可控，则需要切换到其他的治疗方法，以加深治疗反应或者维持化疗所带来的治疗反应。
免疫治疗就是一个不错的选择，但是，免疫治疗的起效时间短。因此，可以选择从化疗开始，在进行3～4个周期的化疗之后，待患者的疾病处于可控范围之后，再选择化疗以加深治疗反应。
总之，化疗依旧是转移性胰腺癌主要的治疗反应，不过，NALIRIFOX方案是一种全新的化疗方案，可以进行潜在的治疗选择。对于身体状况较好的患者，可以选择四药联合方案，以追求更好的疾病控制。当前，免疫治疗仍处于探索阶段，随着研究的深入，相信未来能够给予我们更多的提示。与此同时，随着KRAS抑制剂的出现和进入临床，让我们意识到对于胰腺癌患者，在治疗前应该进行针对性的检测，以明确最佳的靶向治疗选择。至于维持治疗，现在正在进行免疫和靶向治疗的探索，相信未来的新组合能够给患者带来不一样的疗效。
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