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【2023 WCLC】吴一龙教授：FLAURA2研究最新数据，一线奥希替尼联合化疗PFS数据惊艳，但需精准选择适用人群

2023年09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。FLAURA研究证实，相较于第一代EGFR-TKI，奥希替尼可显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者预后，确立了其一线优选地位。既往研究提示，联合化疗可增强第一代EGFR-TKI疗效，II期OPAL单臂研究也提示化疗或可增强奥希替尼疗效。然而，奥希替尼联合化疗的可行性和安全性尚未在随机对照研究中进行验证。为此，研究者设计了评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药用于EGFR突变晚期NSCLC疗效及安全性的III期FLAURA2研究，并在2023年9月11日WCLC会议上公布了最新分析结果。

【肿瘤资讯】第一时间邀请了肺癌领域大咖——广东省人民医院吴一龙教授解读最新FLAURA2研究数据。

专家简介

吴一龙

教授

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

奥希替尼联合化疗PFS数据惊艳，安全性及OS结果尚待观察

9月11日上午WCLC大会专场上，美国Dana-Farber癌症研究所的Pasi A.Jänne教授公布了FLAURA2研究最新结果。FLAURA2研究备受关注，其最为亮眼的数据是显著的无进展生存期（PFS）改善。相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗组中位PFS延长近10个月。在以往的临床研究中，难以见到如此长的PFS改善，PFS获益令人印象深刻。

该研究第二个令人印象深刻之处在于奥希替尼联合化疗对脑转移病灶的疗效。相较于无脑转移的患者，合并脑转移患者亚组使用奥希替尼联合化疗获益更为显著（PFS HR分别为0.75和0.47），可减少脑转移患者53%的疾病进展或死亡风险。此外，FLAURA研究提示，使用奥希替尼或第一代EGFR-TKI对EGFR 21外显子L858R突变的患者总生存期（OS）无显著影响。而在FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药PFS HR达0.63，提示奥希替尼联合化疗进一步改善此类患者OS的可能性。

除了联合治疗方案的有效性和获益外，我们还需要关注到毒性，即安全性问题。在FLAURA2研究中，联合治疗组患者接受4个周期奥希替尼联合含铂双药化疗后，序贯奥希替尼联合培美曲塞维持治疗持续1-2年。在这种较高强度的治疗方案下，联合治疗组不良事件发生率较高，包括3级以上不良事件，甚至导致治疗中断。我们特别关注到联合治疗方案的血液学毒性，3级以上贫血发生率由对照组的1%增加到20%，提示联合治疗在追求PFS延长的同时出现了更高不良事件发生率。根据既往的临床经验，奥希替尼单药治疗过程中，也会出现血液学毒性，大概每三周需要到医院进行血液学毒性的对症支持治疗。FLAURA2研究数据提示，奥希替尼联合化疗可能需要更强针对血液学毒性的对症支持。

另一个值得关注的问题是OS获益与PFS获益之间的关系。既往经验告诉我们，联合治疗方案中如果选用的是两种毒性较弱的方案或药物，我们需要重点关注联合方案的PFS获益。与之相对，联合治疗如果选用的是两种毒性较强的方案或药物，则更需要关注联合方案的OS获益。联合治疗方案能够产生显著OS获益的前提是两条OS生存曲线在早期随访阶段便能分离。虽然OS数据不成熟，本次公布的FLAURA2研究数据中联合治疗组与奥希替尼单药治疗组OS生存曲线几乎重合，提示联合治疗组产生显著OS获益的可能性较小。我们无法基于现有数据对未来的OS结果进行预测，但我对OS获益持悲观态度。如果联合治疗组有显著的OS获益，奥希替尼联合化疗无疑将会成为EGFR突变晚期NSCLC患者新的一线治疗标准方案。如果联合治疗不能带来显著的OS获益，我们则需要思考联合治疗方案的适用人群，或许合并脑转移或者EGFR 21外显子L858R突变的患者更适合接受该联合治疗方案。

事后亚组分析结果需更多证据支持，未来OS数据帮助精准治疗决策

在PFS亚组分析中，WHO PS评分为1、合并脑转移的患者使用奥希替尼联合化疗获益更为显著，目前我们观察到这些患者的获益倾向，但研究设计中并未将脑转移作为分层因素。只有研究设计中预设亚组的数据结论才能产生足够可信的结果，而事后亚组分析结论证据强度不足，无法得到确证性结论。更多数据可以带来更令人信服的结论。因此，让我们拭目以待更长随访时间后的各亚组OS数据，以明确更适合奥希替尼联合化疗的人群。

联合治疗未来可期，需要不断探索并注重精准治疗

首先，可以肯定的是，我们需要联合治疗方案并不断探索新的联合治疗方案。因为单药治疗有效率有限，迄今为止报道的5种第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC PFS均为20个月左右，有效率约为75%，且都存在一定的安全性问题。考虑到第三代EGFR-TKI有效率及PFS有限，仍需要对其进行改进，其中一种改进方法便是进行联合治疗。除了将第三代EGFR-TKI与化疗联合，其他联合治疗方案也值得探索，如联合抗血管生成药物。目前有两项关于EGFR-TKI联合抗血管生成药物的重磅临床研究正在进行中，其中一项是美国NCBI主导的III期研究，另一项是我国学者牵头的针对EGFR 21外显子L858R突变的研究，目前已基本完成，预计明年将有数据公布。除了联合抗血管生成药物，一项韩国学者牵头的联合治疗方案研究，旨在评估第三代EGFR-TKI联合双特异性抗体的有效性和安全性，预计也将在明年公布其研究结果。此外，旨在评估MET抑制剂联合奥希替尼用于MET扩增或过表达NSCLC的SAVANNAH研究也正在进行中。值得注意的是，我们需要精准选择联合治疗方案的适用人群，例如共突变，存在某些共突变的患者可能更适用于特定的联合治疗方案。在未来的研究和临床实践中，我们要愈发注意精准治疗和患者人群选择，同时注意选择高效低毒的药物进行联合治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2023年09月19日

王红

吉林大学第一医院 | 肿瘤科

既往经验告诉我们，联合治疗方案中如果选用的是两种毒性较弱的方案或药物，我们需要重点关注联合方案的PFS获益。与之相对，联合治疗如果选用的是两种毒性较强的方案或药物，则更需要关注联合方案的OS获益

2023年09月15日

查娜

赤峰学院附属医院 | 肿瘤内科

相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗组中位PFS延长近10个月。

2023年09月15日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗组中位PFS延长近10个月。