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【2023 WCLC】程颖教授：小细胞肺癌重磅进展解读，四药联合开启一线治疗新模式

2023年09月10日

来源：肿瘤资讯

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第24届世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9日~12日在新加坡召开。作为肺癌领域最负盛名的学术盛会之一，会议期间来自世界各地学者齐聚新加坡，共同探讨肺癌最新前沿进展。【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授解读小细胞肺癌（SCLC）最新重磅进展及未来研究方向。

专家介绍

程颖

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

免疫联合化疗是目前广泛期小细胞肺癌的一线标准疗法，但带来的生存获益仍较为有限。请您介绍目前广泛期小细胞肺癌治疗的现状或面临的挑战？

程颖教授：免疫治疗打破SCLC治疗的沉寂，为SCLC带来了希望。IMpower 133研究和CASPIAN研究先后证实阿替利珠单联合化疗、度伐利尤单抗联合化疗显著改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的生存，中位总生存期（OS）达到1年左右。相比于标准化疗，患者中位OS获得2个月左右的改善，免疫治疗建立了ES-SCLC新的一线治疗标准。随后我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期研究CAPSTONE-1研究获得和IMpower133、CASPIAN研究一致的结果，为ES-SCLC增添了新的治疗选择。除了PD-L1抑制剂，我国自主研发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期研究ASTRUM-005研究首次证实了PD-1抑制剂联合化疗同样可以改善ES-SCLC的总生存，并且将ES-SCLC的中位OS进一步延长至15.4个月，与化疗相比，获得4.5个月的改善。

虽然免疫治疗使ES-SCLC的生存获得显著的改善，而且获益也从2个月左右提升到4.5个月，但是免疫治疗带给ES-SCLC的获益仍然有待提升，如何进一步提高治疗疗效，优化SCLC的治疗策略，一直是重要的探索方向。CASPIAN研究探索了PD-L1抑制剂+化疗+CTLA-4抑制剂的治疗策略，但疗效未超过标准化疗，反而增加了毒性；SKYSCRAPER-02研究中阿替利珠单抗联合化疗基础上增加TIGIT抑制剂也没有超越阿替利珠单抗联合化疗。免疫联合化疗基础上增加胸部放疗，免疫联合抗血管生成药物，以及免疫联合化疗后新型化疗药物芦比替丁的维持治疗，免疫联合PARP抑制剂维持治疗的相关研究仍在进行中。

免疫联合疗法在小细胞肺癌领域可能有更大提升空间。您在今年WCLC大会口头报告专场将公布一项新型免疫疗法＋抗血管生成药物＋化疗用于一线治疗的结果。请您分享研究设计方面的亮点，以及该研究取得了哪些亮眼结果？

程颖教授：提高ES-SCLC现有免疫治疗疗效是重要的研究领域。今年WCLC上我们公布了提升ES-SCLC免疫联合治疗疗效的一项重要探索——ETER701研究^[1]，这是一项新型PD-L1抑制剂Benmelstobart联合多靶点抗血管生成药物安罗替尼和标准化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。研究分为3个治疗组：Benmelstobart+安罗替尼+EC化疗方案、安慰剂+安罗替尼+EC化疗方案和安慰剂+安慰剂+EC化疗方案。ETER701研究设计之初，中国还没有免疫治疗在ES-SCLC治疗中获批，所以我们仍然选择了标准化疗作为对照。此前安罗替尼已附条件批准上市，为了进一步验证安罗替尼在SCLC的疗效，其中一组研究设计为安罗替尼联合标准化疗组。主要终点包括无进展生存期（PFS）和OS。

研究设计

在本次WCLC上，我们报告了Benmelstobart+安罗替尼+EC化疗组和安慰剂+安慰剂+EC化疗组的PFS和OS。2020年3月18日至2021年12月18日期间，这项共有来自中国72家研究中心参与，纳入738例患者。结果显示，四药治疗的中位PFS达到6.93个月，对照组为4.21个月，四药治疗能够降低68%的疾病进展风险（HR=0.32）。

中位PFS分析

四药组和对照组的中位OS分别为19.32个月和11.89个月。与对照组相比，四药组OS延长7.4个月，超越了IMpower133研究和CASPIAN研究中约2个月的OS改善，可以降低38%的死亡风险（HR=0.61）。在ORR方面，四药组和对照组分别为81.3%和66.8%，四药组明显优于对照组（P=0.0001）。四药组和对照的DOR分别为5.75个月和3.09个月（HR=0.31），四药组也获得了目前ES-SCLC一线治疗最长的DOR。

中位OS分析

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相似，四药组虽然在减量、治疗中断、终止治疗的发生率更高，其中由于Benmelstobart/安罗替尼导致的减量和治疗中断的发生率仅约8%，安罗替尼相关不良事件（AE）导致的治疗终止不足1%。ETER701研究首次证实了免疫联合化疗的基础上增加多靶点抗血管生成药物安罗替尼的治疗模式能够显著改善ES-SCLC的OS和PFS，而且获得了目前为ES-SCLC最长的PFS和OS，ORR的提升也最显著，同时四药联合模式在安全性方面显示出良好的耐受性，而且容易管理。

根据您公布的研究结果，我们看到四药联合模式在小细胞肺癌中达到了史上最长的OS结果。研究结果非常令人振奋，请您分享这种“免疫＋”模式能在小细胞肺癌领域取得成功的原因，以及其潜在的抗肿瘤作用机制？

程颖教授：SCLC是一类高度异质性的肿瘤，具有复杂的肿瘤微环境，多数小细胞肺癌表现为缺少免疫细胞浸润、PD-L1低表达的“冷肿瘤”，对免疫治疗缺少应答。同时SCLC也是一种高度血管化的肿瘤。异常的肿瘤血管，导致血管通透性增加，灌注减少，加重了肿瘤缺氧、酸中毒和坏死，导致效应T细胞功能受到抑制，而且缺氧不仅诱导细胞因子和趋化因子的分泌，促进免疫抑制细胞的募集，还可提高treg细胞表面CTLA-4或TIM-3以及MDSCs、TAMs和肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平，限制免疫抑制细胞的功能。抗血管生成药物通过下调血管因子水平，使血管正常化，减轻缺氧，调节细胞周期，平衡肿瘤微环境，减少免疫抑制因子释放^[2]，加入免疫治疗可发挥协同作用。安罗替尼作为小分子多靶点抗血管药物，对VEGFR2、PDGFR和FGFR在肿瘤血管生成中发挥重要作用的促血管生成因子都有强烈的抑制，可以重塑肿瘤微环境，使得肿瘤血管正常化，促进肿瘤微环境淋巴细胞浸润，可以增加免疫检查点抑制剂的疗效。

基于这项大型研究结果的公布，您认为该研究对未来中国小细胞肺癌患者一线治疗将带来哪些意义或影响？

程颖教授：ES-SCLC高效免疫治疗策略经历了PD-L1抑制剂+化疗+CTLA-4抑制剂、PD-L1抑制剂+化疗+TIGIT抑制剂的探索失败，终于迎来了PD-L1抑制剂+化疗+多靶点抗血管药物治疗模式的成功，ETER701研究中四药治疗为ES-SCLC带来前所未有的OS、PFS、ORR的提升，为ES-SCLC的一线治疗策略探索注入了一支有力的强心剂，并且增加了患者治疗的信心，将成为ES-SCLC一线治疗的新选择。ETER701研究证实了免疫+抗血管+化疗治疗模式在SCLC的有效性和可行性。我们也开始探索针对免疫和肿瘤血管生成的双特性抗体在SCLC中的疗效。PM8002是一款靶向PD-L1和VEGF-A的双特性抗体，PM8002在复发SCLC的II期研究中看到非常好的疗效，我们这项II期研究将在今年的ESMO大会上公布初步结果。PM8002联合标准化疗与阿替利珠单抗联合化疗比较一线治疗ES-SCLC的II/III期研究也在进行中。

随着免疫治疗在ES-SCLC标准治疗地位的确立，研究者也期望免疫治疗能够局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）带来更好疗效。阿得贝利单抗和斯鲁利单抗在ES-SCLC中展现了良好的疗效，这两款药物联合同步放化疗在LS-SCLC中开展的两项III期研究，即将完成入组。基于ETER701研究中四药联合展现的良好疗效和安全性，我们在LS-SCLC中也开展了一项benmelstobart+安罗替尼+同步放化疗的I/III期研究，未来可能会改变LS-SCLC的治疗格局。

参考文献

[1]Benmelstobartwith Anlotinibplus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial(ETER701). 2023WCLC, OA 01.03.
[2]R. P. Dings, M. Loren, H. Heun et al., “Scheduling of radiation with angiogenesis inhibitors anginex and avastin improves therapeutic outcome via vessel normalization,” Clinical Cancer Research, vol. 13, no. 11, pp. 3395–3402, 2007.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-小编