由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第24届世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9日~12日在新加坡召开。作为肺癌领域最负盛名的学术盛会之一，会议期间来自世界各地学者齐聚新加坡，共同探讨最新前沿进展。【肿瘤资讯】整理抗体偶联药物相关重磅研究进展，以飨读者。
OA05.03-Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01
背景：
对于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在接受EGFR-TKI和铂类为基础化疗后，需要更多安全有效的新疗法。HER3-DXd（patritumab deruxtecan，U3-1402）是一种抗体偶联药物，由一种全人源HER3单克隆抗体通过稳定四肽基可裂解连接体连接到拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。在一项I期研究（NCT03260491）中，HER3-DXd 在接受EGFR-TKI和铂类为基础化疗的晚期EGFR突变NSCLC 患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。本次大会上，研究者我们报告II期 HERTHENA-Lung01这项试验数据。
方法
这项开放标签研究随机纳入既往接受EGFR-TKI和铂类为基础化疗治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。给予HER3-DXd两种剂量方案：1）5.6 mg/kg，静脉注射，Q3W；2）剂量递增方案（3.2-4.8-6.4 mg/kg）。主要研究终点是根据 RECIST 1.1 版由盲法独立中央审查 (BICR) 评估的确认的客观缓解率（ORR）。
结果
在 5.6 mg/kg 治疗组中，225例患者接受了 HER3- DXd 治疗。截至2022年11月21日，中位研究持续时间为13.1 个月（9.0~21.6个月），中位治疗持续时间为5.5个月（0.7~18.2 个月）。
BICR评估的确认的ORR为28.4%；中位疾病控制时间（DOR）为 6.0 个月；中位无进展生存（PFS）期为5.5个月；初步中位总生存（OS）期为11.9个月。既往接受过奥希替尼治疗的患者的疗效相似。
在基线时未接受放射治疗的脑转移患者（n=30）中，根据中枢神经系统（CNS）RECIST的BICR所确认的CNS ORR为36.7%。
不良事件（AEs）可控且可耐受，与之前的观察结果一致，10例患者（4.4%）因药物相关AEs而停药，4例患者（1.8%）因药物相关AEs而死亡，45.3%的患者出现≥3 级药物相关AEs，12 例患者（5.3%）出现独立判定的药物相关间质性肺病（1/2级，n=9；3 级，n=2；5 级，n=1）。
结论
研究显示，在既往接受过EGFR-TKI和铂类为基础化疗后进展患者中，HER3-DXd显示出有临床意义的疗效。研究首次报道了HER3-DXd在CNS疾病中的疗效。
总体而言，HER3-DXd对于既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者来说是一种非常有前景的疗法。一项HER3-DXd用于EGFR-TKI治疗进展后的EGFR突变NSCLC患者的III期试验正在进行中（HERTHENA-Lung02；NCT05338970）。
OA05.04-Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study
背景
PD-L1抑制剂为基础的治疗方案是转移性NSCLC的一线标准治疗方案，当前仍需要新联合方案进一步改善疗效。戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向Trop-2的ADC，在经治转移性NSCLC患者中显示出了临床活性和可控的安全性。正在进行的全球开放标签、多队列、II期 EVOKE-02 研究（NCT05186974）评估了 SG+帕博利珠单抗±铂类药物作为转移性NSCLC一线治疗的效果。本次大会上，研究者公布了队列A和队列B患者接受SG+帕博利珠单抗治疗的初步结果。
方法
研究纳入初治转移性NSCLC、无驱动基因突变、ECOG评分为0或1的患者，分为队列A[PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%]或队列B（TPS＜50%），给予两组患者SG（10 mg/kg，d1、d8）+帕博利珠单抗（200 mg，d1）治疗。研究终点包括客观缓解率（ORR；根据 RECIST v1.1）、PFS、DOR、DCR、OS和安全性。
结果
截至2023年1月13日，44例患者（队列A为16例；队列B为28例）接受了SG+帕博利珠单抗治疗。在疗效可评估的患者中（队列A为8例；队列B为18例），经研究者评估，队列A患者的ORR为75%，5例为部分缓解（PR）和1例为PR，队列B患者的ORR为44%。
在安全性可评估患者中（44例），任何级别的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率为 96%（3/4 级，52%）。最常见的任何等级TEAE为腹泻（50%）、贫血（41%）、虚弱（36%）和中性粒细胞减少（32%）。导致停用SG的TEAE发生率为7%。有3例（7%）患者因TEAE导致死亡，不过仅1例（2%）被认为与研究治疗有关。
结论
在队列A和队列B的患者中，SG+帕博利珠单抗在初治晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的初步疗效，且安全性可控。
OA05.05-Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study
背景
B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括小细胞肺癌（SCLC）在内的几种肿瘤类型中过度表达。在SCLC患者中，65%患者有中度到高度的B7-H3表达。I-DXd是一种新型靶向B7-H3的ADC，该药物利用经临床验证的deruxtecan (DXd) 技术，采用血浆稳定的连接体和强效拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，可增强肿瘤细胞的选择性死亡，减少有效载荷的全身暴露。
研究者开展了I-DXd用于既往接受过多线治疗的晚期实体瘤患者的一项I/II期试验（Doi等，ESMO 2022）。本次会议上，公布了中位 11.7 个月的结果，包括缓解率、PFS和OS以及疗效与B7-H3表达相关性的分析。
方法
本次分析主要针对I/II期试验第一部分的SCLC亚组，该试验包括未经B7-H3表达筛选的多重治疗的晚期实体瘤患者。疗效和安全性分析包括接受 4.8~16.0 mg/kg剂量 I-DXd治疗的 SCLC 患者。
结果
截至2023年1月31日，21例SCLC患者可评估安全性、疗效、PFS和OS，2例患者仍在进行治疗中。患者既往中位治疗线数为2线（范围为1-9线）；大多数患者接受了含铂化疗和免疫疗法。安全性与既往研究结果一致。
11例患者达到确认的客观缓解（52%；1例完全缓解和10例部分缓解），中位DoR为5.9个月（95% CI为2.8~7.5个月）。中位PFS为5.8个月（95% CI为3.9~8.1个月），中位OS为9.9个月（5.8个月~NR）。
16例患者可进行B7-H3分析评估（截至2022年6月30日）。在所有可评估的患者中，B7-H3的表达水平为中高度。最佳总体缓解或肿瘤缩小与B7-H3阳性未观察到相关性。
结论
I-DXd在经多线治疗的SCLC患者中表现出了强大、持久的疗效。同时，耐受性良好，毒性反应在可控范围内。针对二或三线ES-SCLC患者的II期研究（NCT05280470）目前正在进行之中。
OA05.06-Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04
背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）提高了晚期/转移性NSCLC患者的生存率，然而优化患者预后仍是一项尚未被满足的需求。Dato-DXd（靶向TROP2类ADC）作为单药治疗（TROPION-PanTumor01；NCT03401385）和与抗PD-1±铂类化疗联合治疗（TROPION-Lung02；NCT04526691）都显示出令人鼓舞的早期疗效和安全性。
TROPION-Lung04（NCT04612751）是一项针对晚期/转移性NSCLC的Ib期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究，本次中期分析报告了队列1~4的首批数据。
方法
这是一项1b期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究，旨在探索Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的疗效。此次分析来自队列1~4数据。队列1的患者和队列2中的1例患者接受过≥1线含铂化疗和PD-1/ PD-L1治疗。其他患者为初治或接受过≤1线系统性化疗，且未曾接受免疫治疗。患者接受Dato-DXd（队列1/3：4mg/kg，队列2/4：6mg/kg）+度伐利尤单抗（1120mg）+至多4周期卡铂（队列3/4 AUC=5）治疗，Q3W，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在第一部分（剂量递增）试验中，队列1-4队列采用3~6例患者的mTPI-2设计。基于观察到的剂量限制毒性（DLT），开放第2部分（剂量扩展）试验（队列3是必要的降级队列）。主要终点为安全性/耐受性。次要终点包括研究者评估的ORR和DCR。
结果
截至2023年3月6日，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）共38例患者可评估疗效。队列4中2例患者报告DLT，1例出现3级中性粒细胞减少伴发热，1例出现3级斑丘疹性皮肤毒性和口腔炎导致第2周期延迟2周以上。队列2（双药）和队列4（三药）剂量扩展未观察到DLT。队列2/4中，分别有31.6%/42.9%、31.6%/21.4%和36.8%/35.7%患者PD-L1表达＜1%、1%~49%和≥50%，中位治疗周期数为8.0/8.5。队列2最常见TEAE（所有级别/≥3级）为便秘（57.9%/0）、口腔炎（52.6%/10.5%）、脱发（52.6%/0）和恶心（42.1%/0）；队列4（所有级别/≥3级）为口腔炎（64.3%/7.1%）、脱发（57.1%/0）、恶心（57.1%/0）、贫血（50.0%/35.7%）。队列2/4中，因TEAE导致停药和Dato-DXd减量发生率分别为21.1%/21.4%和15.8%/35.7%。无治疗相关死亡事件。
在队列2一线治疗患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%。在队列4一线治疗患者中，ORR高达76.9%，DCR为92.3%。从结果看出，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期NSCLC展现出可控的安全性和令人振奋的疗效。
结论
Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期NSCLC中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。
[1]H.A. Yu, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. 2023 WCLC Abs OA05.03.
[2]B.C. Cho, et al. Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study. 2023 WCLC Abs OA05.04.
[3]M. Johnson, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. 2023 WCLC Abs OA05.05.
[4]K.P. Papadopoulos, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC Abs OA05.06.
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