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FLAURA2模式的到来，是否能缓EGFR合并TP53患者之急

2023年09月07日

来源：肿瘤资讯

III期FLAURA研究提示，奥希替尼相比一代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC有显著的PFS、OS和CNS PFS获益，且奥希替尼单药治疗的ORR可达到80%，但FLAURA研究亦非完美，仍有20%的患者在治疗早期就对奥希替尼耐药。既往研究提示可能是由EGFR共突变问题导致，这也部分解释了导致异质性的结果，同时也提示大范围基因检测对潜在耐药机制的深入研究的重要性。

TP53基因位于17号染色体短臂（17p13），是一个由11个外显子组成的肿瘤抑制基因。TP53突变在恶性肿瘤中常见，也是肺癌患者最常合并的共突变基因。TP53亦是一个关键的肿瘤抑制基因，且可通过诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和DNA损伤修复等机制来强化EGFR-TKI和放疗的敏感性。TP53功能完全丧失主要表现为单碱基取代和等位基因缺失，可催化肿瘤癌基因驱动因子的转化潜力，抑制肿瘤对化疗、放疗和EGFR-TKI的敏感性。在非小细胞肺癌中，TP53突变的发生率在30%-60%不等，既往多项研究一致提示，TP53突变与晚期NSCLC患者预后不佳有相关性。另有研究提示。在EGFR突变阳性NSCLC患者中，TP53突变对EGFR-TKI的疗效有不利影响。由于目前尚无有效针对TP53突变的治疗手段，因此如何改善EGFR和TP53共突变NSCLC患者的治疗效果并延长患者的生存时间是目前临床上面临的巨大挑战。对了应对这个挑战，以EGFR-TKI为核心的联合治疗策略应运而生。

在一项上海胸科医院的回顾性研究中，纳入了2018年接受治疗和NGS检测的137例EGFR突变阳性晚期肺腺癌患者，其中96例患者接受EGFR-TKI单药治疗，41例患者接受EGFR-TKI联合化疗治疗。基线基因特征分析提示，除了EGFR敏感突变外，还有364个独立的细胞突变和功能突变。平均下来一个患者有2.66个伴随突变，相比19del突变患者，21L858R突变患者可能有更多的合并突变（2.44 vs 2.89，P=0.183）。最常见的是错义突变（47%）和扩增（29%），其中最常见的合并突变就是TP53，约占55%（75/137）。整体而言（n=137），EGFR-TKI联合化疗相比EGFR-TKI单药治疗有显著的ORR获益（73.2% vs 53.1%，P=0.029）和PFS获益（19.1个月 vs 14.2个月，HR=0.598，P=0.018）。在EGFR-TKI单药组中，与19del突变患者相比，L858R突变患者的PFS较短（15.7个月 vs 12.5个月），而在EGFR-TKI联合化疗组中，19del突变患者与L858R突变患者的PFS相似，甚至在数值上略长一点（19.3个月vs19.0个月）。如果按照TP53突变状态进行分层分析，那么在EGFR-TKI单药组中，合并TP53突变的患者PFS更短（16.6个月 vs11.4个月，P=0.003），然而在EGFR-TKI联合化疗组中，合并TP53的患者与未合并TP53的患者PFS相似（19.1个月 vs18.9个月，P=0.552），合并TP53的患者可以从EGFR-TKI联合化疗的治疗中获益更多。此外，在合并TP53的患者中，EGFR-TKI单药组和EGFR-TKI联合化疗组的中位PFS分别为11.4个月和19.1个月，P=0.001，HR=0.407；在未合并TP53的患者中，EGFR-TKI单药组和EGFR-TKI联合化疗组的中位PFS分别为16.6个月和18.9个月，P=0.379，HR=0.706；之后进一步将TP53突变分为两类，A组包括4号和6号外显子（预后不佳），B组包括剩下的突变类型（相比A组可能预后较好），结果显示，在单药治疗组中，A组患者的PFS较B组患者短（8.0个月 vs 12.7个月），在联合治疗组中，两组均可从联合治疗中获益，但A组获益更为显著（A组，8.0个月 vs 21.0个月，HR=0.181，P=0.004；B组，12.7个月 vs 18.3个月，HR=0.555，P=0.044）。

图1：EGFR合并TP53突变患者接受EGFR-TKI单药治疗或联合治疗的PFS生存曲线，A）纳入TP53 4号和6号外显子突变患者，B）纳入除外的其他TP53突变患者

小结：1）L858R突变患者相比19del突变患者可能有更多的合并突变，EGFR-TKI单药治疗的疗效也略逊一筹，但如果使用EGFR-TKI联合化疗治疗，那么PFS可以做到相似甚至在数值上略长，提示EGFR-TKI联合化疗可能是L858R患者的潜在优选方案；2）EGFR和TP53共突变的比例较高且使用EGFR-TKI单药疗效不佳，尤其是4号和6号外显子突变，但EGFR-TKI联合化疗的治疗方案可能是患者获益更多。

写在最后的话

本研究使用的EGFR-TKI包括一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，根据III期FLAURA研究的提示，显然三代奥希替尼是目前可及的最好“武器”，那么三代EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR和TP53共突变NSCLC患者是否会有更为惊艳的结果？遗憾的是，近期即将公布结果的III期FLAURA2研究（奥希替尼联合培美曲塞和铂类相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者，研究者团队已提前公布该结果为阳性结果）并不会进一步分析TP53共突变的问题，但以三代奥希替尼为基础的联合治疗模式势必会吹响进攻EGFR和TP53共突变问题的号角，庆幸的是，一项名为TOP的III期研究已经在入组阶段，相信在不久的将来，能给我们一个明确的答案。但在此之前，使用FLAURA2的治疗模式来缓EGFR和TP53共突变患者之急，似乎未尝不可。

参考文献

1.Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
2.Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
3.Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.
4.Zhengyu Yang, et al. Front Oncol. 2021 Aug 16;11:681429.

责任编辑：CY
排版编辑：Alin

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