由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了范德比尔特-英格拉姆癌症中心的Kristen Keon Ciombor教授在今年ASCO大会上所分享的高度微卫星不稳定（MSI-H）直肠癌新辅助免疫治疗的最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
MSI和dMMR是结直肠癌免疫治疗预测生物标志物
众所周知，微卫星不稳定（MSI）和错配修复缺陷（dMMR）是免疫治疗非常好的预测生物标志物。因为具有这些特征的患者，具有非常高的肿瘤突变负荷，而且具有新的抗原，更容易被T细胞识别。在很早之前，我们已经知道，诸如PD-1单抗、CTLA-4单抗一类的免疫治疗药物对于转移性肿瘤的治疗非常有帮助。虽然，通过免疫治疗转移性肿瘤患者并未获得与早期肿瘤相似的惊人疗效，但是，部分转移性肿瘤患者亦可以通过免疫治疗实现功能性治愈。在去年Cercek博士分享了Dostarlimab在MSI-H局部晚期直肠癌中的疗效结果，入组的患者接受了6个月的Dostarlimab治疗，如果获得了临床完全缓解（cCR），则可以进入非手术管理；反之，可以接受更传统的新辅助治疗（图1）。
图1: Dostarlimab在MSI-H局部晚期直肠癌中的研究设计
个人认为在解读这些小型研究时，患者的人口统计学数据非常重要。这些患者属于局部晚期的患者，几乎每个患者都在影像学上具有阳性淋巴结。有趣的是入组患者中，60%的患者具有胚系错配修复突变，所有患者的BRAF状态为野生型。
研究结果显示，在连续治疗的前14例患者中，出现100%的cCR，而且，随着时间的推移，cCR的患者还在不断增加。在反应持续时间方面，大多数患者的确需要进行长达6个月的治疗，即使部分患者在6个月治疗结束前就已达到了cCR。在整个治疗中，没有患者出现3级或4级的治疗毒性，1级和2级的毒性亦在可控范围之内（图2）。
图2: Dostarlimab在MSI-H局部晚期结直肠癌中的研究结果
今年亦有中国学者进行了类似的研究，将信迪利单抗用于MSI-H局部晚期直肠癌患者的治疗。患者在治疗开始接受2个周期的信迪利单抗治疗，随后进行早期影像学评估，以确保这些患者未出现进展。如果在影像学评估中发现，肿瘤消退超过20%，则继续进一步的免疫治疗，然后进行手术切除或非手术治疗。部分患者还接受了信迪利单抗的辅助治疗，联合或不联合辅助化疗，另一部分患者接受了非手术治疗（图3）。
图3: 信迪利单抗在MSI-H局部晚期直肠癌治疗的研究设计
在这个研究中，Lynch综合征患者的比例仅为35%左右，而且还是局部晚期的患者。在研究结果中，可以看到本研究一共入组了17例患者，其中9例患者获得了CR不需要手术，6例患者未获得CR，随后接受了手术治疗。这6例患者中，其中有3例患者达到了病理完全缓解（pCR）。1例患者在信迪利单抗治疗期间出现了原发性进展（图4）。这些研究结果都具有非常好的提示意义，可以帮助我们了解哪些患者真正获得了缓解。
图4: 信迪利单抗在MSI-H局部晚期结直肠癌治疗的研究结果
在安全性方面，1例患者因3级脑炎而中断治疗。这例患者仅仅接受信迪利单抗单药治疗就出现了该情况，值得我们注意。
从这两项研究中可知，检测dMMR和MSI的状态非常重要，不仅适用于局部晚期患者，也适用于所有分期的结直肠癌患者。在使用传统抗肿瘤治疗方案进行局部晚期结直肠癌的治疗时，我们不得不考虑如何减少潜在的治疗毒性，例如：肠道和膀胱的功能障碍、生殖障碍以及造瘘的问题。我们很高兴看到，在这两个研究中，所入组的患者可以避免遭受这些治疗毒性。当然，未来我们还需要进一步研究如何更好的治疗这些患者，并且，还需要更好的理解Lynch综合征和非Lynch综合征之间的差异。与此同时，我们也依然不知道免疫治疗的最佳持续时间。在每个研究中，治疗持续时间的差异很大，我们需要进行更长时间的随访。
局部晚期结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗具有可行性
在另一项针对MSI-H的结直肠癌研究中，对比了特瑞普利单抗单药与联合塞来昔布治疗的研究。在入组的患者中，较大比例的为直肠癌患者，这些患者被随机分至特瑞普利单抗单药组和联合塞来昔布组。这些患者均接受了根治性的手术治疗。在联合治疗组中，24%的患者疑似患有Lynch综合征，而单药组患者的该比例仅为6%（图5）。
图5: 特瑞普利单抗单药或联合塞来昔布治疗研究设计
研究结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布组的pCR为88%，而特瑞普利单抗组的pCR为65%。虽然pCR都未达到100%，但是，这个研究结果依然令我们欣喜。值得注意的是，患者的治疗反应存在一定的差异，这可能与治疗方案有关。在治疗安全性方面，只有极少部分患者出现3级及以上的毒副反应，而大部分患者主要表现为转氨酶升高（图6）。
图6: 特瑞普利单抗单药或联合塞来昔布治疗研究结果
通过这项研究可知，在局部晚期结直肠癌患者中进行新辅助PD-1单抗治疗具有可行性。在该研究中，没有观察到与治疗相关的手术延迟，而且，术后呈现了100%的R0切除。值得注意的是，9例患者既往接受过化疗，他们的pCR低于未接受化疗的患者，这值得我们关注。联合治疗组17例患者中，15例患者获得了pCR，而单药治疗组中pCR为65%。当然，还有一个挑战就是，影像学难以对结肠癌患者进行准确的分期或评估，这在一定程度上给我们的研究造成了困扰。
现在，个人将着重进行Chalabi博士的NICHE-1和NICHE-2研究解读。NICHE-1研究的结果令人欣喜，这些患者均为局部晚期的dMMR或错配修复缺陷完整（pMMR）患者，在术前接受短疗程的新辅助纳武利尤单抗（2剂）和伊匹木单抗（1剂）治疗。在dMMR的患者中，约有33%的患者为Lynch综合征。研究结果显示，不仅dMMR的患者疗效非常显著，pMMR的患者亦具有令人欣喜的反应（图7）。当然，NICHE-1研究的安全性数据非常少，仅有少量的3级和4级毒副反应，例如：皮疹、结肠炎、脂肪酶和淀粉酶升高。
图7: NICHE-1研究设计和结果
为此，研究者开展了NICHE-2研究。NICHE-2研究具有更大的患者队列，入组患者在术前接受了纳武利尤单抗和伊匹木单抗，74%的患者在影像学上被判定为高危的III期患者，几乎有半数的患者在影像学上被判定为T4和N2患者（图8）。研究结果显示，几乎所有的患者都出现了治疗反应。主要病理反应（MPR）定义为小于10%的残留活肿瘤细胞。Lynch综合征以及散发性肿瘤的pCR和疗效可能存在差异（图9），这是需要进一步考虑和研究的方向。
图8: NICHE-2研究设计
图9: NICHE-2研究结果
在安全性方面，本研究采用的是PD-1单抗联合CTLA-4单抗。尽管疗程短，但是，4%的患者出现了3级及以上不良反应。通过两个研究，尤其是NICHE-2研究结果可知，患者可以耐受纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助治疗，而且，患者在新辅助治疗之后及时进行了手术治疗。
那么，这些患者是否需要手术？在研究中，采用低剂量、短疗程的新辅助治疗，就让所有具有dMMR且具有高风险的患者均出现了缓解，pCR高达69%。然而，我们不能就此认定此类患者不再需要手术治疗。因为结直肠癌的分期、评估存在难以处理的问题，因此，还在等待生物标志物研究和循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）研究的结果。
高危局部晚期dMMR患者亦能从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益
在本次学术分享中，最后一项研究是在被定义为高危的局部晚期dMMR患者中应用帕博利珠单抗的研究。这项研究由安德森肿瘤中心的Ludford教授团队在之前的欧洲肿瘤内科学大会（ESMO）上进行了公布，并于今年发表于临床肿瘤学（JCO）杂志。这项研究入组的患者肿瘤类型多样。尽管大多数结肠或直肠癌患者接受了新辅助帕博利珠单抗治疗，但是，并非所有患者均进行了手术治疗（图10）。在这些患者中，结肠癌和直肠癌患者的比例分别为50%和23%，而散发型肿瘤和Lynch综合征更为平衡。
图10: 高危的局部晚期dMMR患者中应用帕博利珠单抗的研究设计
研究结果显示，新辅助帕博利珠单抗治疗给患者带来了高比例的pCR，术后pCR达到了69%，而在影像学上也观察到了75%的缓解率。当然，在接受新辅助帕博利珠单抗治疗的患者中，亦有低比例的患者出现治疗进展（图11）。此外，研究还进行了不良事件和安全性的分析，结果显示帕博利珠单抗具有安全的治疗特性，在整个治疗过程中仅有血糖和转氨酶升高达到了三级。
图11: 高危的局部晚期dMMR患者中应用帕博利珠单抗的研究结果
现在诸多研究数据表明免疫治疗在早期肿瘤治疗中的效果更好。与晚期患者相比，早期肿瘤中的T细胞浸润更多，全身免疫抑制更少。如今，美国国立癌症综合网络（NCCN）指南得到了更新，将免疫检查点抑制剂纳入其中，要求治疗周期长达6个月。当然，这些免疫检查点抑制剂大多为PD-1单抗，不同药物之间并不存在选择上的偏好。个人认为在没有得到更多信息之前，在任何患者身上进行免疫治疗均需谨慎。因为这些研究的规模较小，研究结论还需要在更大的前瞻性队列中予以验证。
目前正在进行多项研究，解决悬而未决的问题
当然，在对这些研究结果进行分析之后，依然存在着诸多问题。这些研究彼此具有异质性，不论是在疗效终点、治疗量、Lynch综合征患者的类型以及散发类型方面，都存在着较大的差异。我们依然不清楚免疫治疗所需的最佳时间，可能这个最佳时间在不同的患者中亦存在着差异。此外，Lynch综合征对于疗效的影响也是不能忽视的问题。未来还需要更多的生物标志物，以指导治疗策略的制定。所幸，如今多项研究在探讨这些问题。EA2201是个人通过ECOG领导的一项研究，针对的是局部晚期MSI-H患者，使用纳武利尤单抗、伊匹木单抗以及短程放疗进行新辅助治疗的Ⅱ期临床研究。目前，由于中期分析已经关闭，未来希望重启时，在进行修改后的重新设计以后，能够将所有免疫治疗放在放疗之前。这并不是唯一正在进行的研究，Azzurro研究已经启动，美国的NEOPRISM研究以及其他研究将帮助我们回答迫切需要得到答案的问题。
局部晚期MSI-H和dMMR结直肠癌免疫治疗方兴未艾，未来可期
总之，在局部晚期MSI-H和dMMR的直肠癌患者，免疫治疗具有很大的治疗前景。免疫治疗亦确实可以使得部分患者免受其他传统治疗的影响。因此，我们需要在诊断时，对于MSI-H和dMMR进行检测，以指导治疗。目前正在进行中的生物标志物研究，将帮助我们理解哪些患者能够对治疗产生反应。此外，ctDNA可能会给免疫治疗最佳治疗持续时间的探索带来帮助。最后，个人恳请大家将符合条件的患者纳入正在进行的前瞻性研究之中，以便随着时间的推移能让更多的患者获益。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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