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22岁？！OFS该如何助力中危HR+年轻乳腺癌患者内分泌治疗之路？

2023年09月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在中国，乳腺癌是女性恶性肿瘤发病率之首，与欧美国家相比，中国的年轻乳腺癌比例明显更高，发病年龄更低。年轻乳腺癌患者的治疗和预后方面具有鲜明特点，对生活质量的要求也更高，有着生育力保护等个性化需求^[1]。本文分享一例诊断时年仅22岁的年轻乳腺癌病例，患者为中危早期HR+乳腺癌，重建术后应用OFS戈舍瑞林植入剂进行卵巢保护，并给予EC序贯T方案化疗，后行戈舍瑞林植入剂+阿那曲唑内分泌治疗，目前定期复查中，疾病控制良好。

病例分享专家

张立功

副主任医师

蚌医一附院肿瘤外科副主任医师，肿瘤学博士
中华医学会安徽乳腺病学分会青年委员
安徽省临床肿瘤学会肿瘤转化医学专业委员会委员
安徽省皖北甲状腺乳腺肿瘤联盟秘书
安徽省医师协会微无创专委会委员
蚌医一附院乳腺癌多学科讨论(MDT)秘书
主持参与省教育厅及院课题4项，开展院高新技术3项，国家级临床肿瘤药物试验GCP资质，获大型仪器上岗证超声资质，在国家一类二类期刊发表论文学术6篇。
主要从事甲状腺，乳腺肿瘤的基础与临床研究，擅长于甲状腺开放与腔镜手术治疗，乳腺癌保乳及自体假体再造，乳管镜检查，输液港置放等技术。

病例介绍

患者：女，22岁，未婚未育。
主诉：发现左乳肿块4天。
现病史：患者自诉于4天前无意间触及乳房有一肿物，约3cm大小，无疼痛，无乳头溢液，无乳头（或乳晕）糜烂，无乳头内陷或抬高，此间无妊娠或哺乳，2022.11.4至我院门诊行超声检查提示左乳内下象限25*30mm低回声，外形不规则，边缘成角TI-RADS IVb,患者为进一步治疗而来我院，门诊拟“左乳肿块”收住，病程中患者无胸闷咳嗽，无头痛头晕，无全身骨骼疼痛，饮食睡眠大小便正常，体重无明显减轻。
既往史、个人史、肿瘤家族史、其他家族性遗传性疾病史无特殊。
查体：两侧乳房外形对称，无皮肤红肿及凹陷，无橘皮征。无乳头内陷或抬高，无溢液及歪斜。左乳内下象限可及2.5*3cm肿块，质硬，界欠清，活动度差，两侧腋下及锁骨上未及肿大淋巴结。

超声提示：左乳内下象限腺体层内见25*30低回声，彩显周边及内部内见条状血流信号，动脉阻力指数0.70。左侧腋窝探及7*10的淋巴结回声，形态规则，边界清晰，淋巴门结构可见。TI-RADS IVb类。

钼靶提示：左乳内下见团块状密度增高影，大小约22mm*31mm，边缘可见分叶，其内未见明显钙化灶，周边腺体结构紊乱，相邻血管增粗迂曲。双侧腋窝处淋巴结影可见。BI-RADS 4c类。

乳腺磁共振检查：左乳内下象限见不规则团片状长T1长T2异常信号影，边缘毛糙，可见长短不一的毛刺，大小约24mm*31mm*32mm，ADC平均值约为0.831-0.873*10-3MM2/S，TIC曲线为"流出型"，另外可见数枚小结节，左侧腋窝可见多发大小不等的淋巴结信号，DWI 为高信号，轻度强化。

图片1.png

穿刺病理：（左侧）乳腺浸润性癌（左腋窝淋巴结）淋巴组织增生，未见癌转移。

治疗经过

结合磁共振检查乳腺内散在小结节不适宜保乳，患者有重建意愿，患者于2022年11月14日行NSM（保留乳头乳晕复合体皮下腺体切除）+左腋窝前哨淋巴结活检+I期假体置入术。

术后病理

（左）乳腺浸润性癌，II级，3.2cm×3.0cm×2.0cm 免疫组化标记结果(IHC202208359)： ER(2+，80%)、PR(2+，80%)、HER-2(-)、Ki-67(2+，90%)（左腋窝）前哨淋巴结阴性（0/5）（左乳头后腺体）呈腺病图像。
诊断：pT2N0M0，IIA期。

术后给予EC序贯T方案（表柔比星140mg，环磷酰胺1.0g，多西他赛120mg）化疗8周期，考虑患者有生育需求，2022年11月16日开始应用戈舍瑞林植入剂进行卵巢保护，化疗结束后给与行肺部、肝脏、头颅、骨骼等部位检测无异常，行卵巢功能后给予戈舍瑞林植入剂+阿那曲唑内分泌治疗，定期复查中，化疗及后续内分泌治疗期间，患者无月经来临，激素水平控制绝经后状态，疾病控制良好。

专家点评

钱军

主任医师、教授、博士生导师

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科主任，江淮名医
蚌埠医学院肿瘤学教研室主任
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科专业委员会委员
中国中西医结合学会甲状腺与甲状旁腺专家委员会委员
安徽省医学会乳腺病专业委员会主任委员
安徽省医师协会甲状腺疾病专业委员会主任委员
安徽省抗癌协会皖北甲状腺乳腺肿瘤防治联盟主任委员
安徽省老年医学会甲状腺疾病专业委员会主任委员
安徽省医师协会乳腺癌专业委员会副主任委员
安徽省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员等

大约70%的乳腺癌患者为激素受体(HR)阳性，年轻患者由于卵巢功能活跃导致体内雌激素水平较高，可能刺激HR阳性的乳腺癌细胞生长，从而与年长患者相比有更高的复发风险^[1]。该患者年仅22岁，HR阳性、pT >2 cm且Ki-67为90%，根据2022 CACA-CBCS指南乳腺癌复发转移风险评估分层^[2]，属于中危患者。化疗和内分泌治疗是此类患者的重要治疗手段。

环磷酰胺是辅助治疗常用的化疗药物，同时也是导致卵巢功能衰竭的高风险化疗药物。该病例中，患者也使用了环磷酰胺治疗。考虑患者有生育需求，目前临床上较为广泛使用的方案包括：生育力保存技术和化疗期间应用GnRHa保护卵巢功能。可选择的生育力保存技术有胚胎冻存、卵母细胞冻存、未成熟卵母细胞体外培养成熟技术(IVM)、卵巢组织的冻存与移植等^[3]。

而化疗期间应用GnRHa进行卵巢保护是一种易于实施且经济成本较低的生育力保护方案。GnRHa兼具卵巢抑制和卵巢保护的双重调控作用，一方面，GnRHa可以竞争性结合GnRHa受体，抑制或下调GnRHa分泌，最终下调雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长；另一方面，GnRHa可以通过暂时抑制卵巢功能，或抑制卵巢血管生成，减少化疗药物随血液进入卵巢，直接或间接地保护卵巢功能^[1]。荟萃分析显示，化疗时应用GnRHa能显著降低乳腺癌化疗患者卵巢功能衰竭的发生率，提高生育率。考虑卵巢保护，常见的应用方法多在化疗前2周第一次用药，以后与化疗同步使用，不影响患者的生存获益。NCCN乳腺癌临床实践指南也指出，在雌激素受体阴性早期乳腺癌病人化疗开始前可使用GnRHa，且在辅助化疗期间同步使用可减少化疗引起的卵巢损伤，减少化疗诱导药源性停经的风险^[4]。

此外，OFS药物治疗的有效性和安全性已被多项研究证实，且年轻的接受过化疗的HR+中、高危乳腺癌患者为OFS获益人群。2018年新英格兰医学杂志更新了SOFT研究8年随访结果，该研究纳入3066例绝经前HR+患者，其中53.3%的患者随机分组前接受了化疗，结果显示OFS联合他莫昔芬较他莫昔芬单药可显著提高DFS(83.2% vs 78.9%)及OS(93.3% vs 91.5%)；针对小于35岁的人群中，加入OFS的DFS绝对获益率更达到8.7%^[5]。而SOFT研究8年随访和TEXT研究9年随访结果的联合分析则证实，OFS+AI与OFS+他莫昔芬或他莫昔芬单独治疗相比，8年无远处复发率绝对获益为10%~15%^[6]。

不久前发表于Journal of Clinical Oncology期刊的ASTRRA研究8年随访结果显示^[7]，雌激素受体阳性、年龄＜45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，TAM+OFS（戈舍瑞林植入剂）组的8年的DFS绝对获益为5.2%。证实了对于中、高危HR+乳腺癌患者而言，OFS治疗可以带来显著的生存获益，尤其是对于仍处于绝经前或化疗后卵巢功能恢复的患者，增加OFS可以显著降低复发风险。而在一项由Bernhard J等开展的IBCSG Ⅷ临床研究亦显示^[8]，患者应用戈舍瑞林植入剂6个月内闭经率接近100%，且对于≤39岁的患者，在治疗满2年停药后大多数患者的卵巢功能都可得到恢复。

基于此类循证证据的不断完善，国内外指南及共识均推荐化疗后、绝经前中、高危HR+乳腺癌患者接受含OFS的辅助治疗。在该病例中，此中危HR+年轻乳腺癌患者在接受化疗前通过戈舍瑞林植入剂治疗保护卵巢功能，满足其生育需求，并且在化疗及后续内分泌治疗期间，继续使用含OFS的内分泌辅助治疗，患者激素水平控制在绝经后状态，可见戈舍瑞林植入剂去势较为彻底。目前患者疾病控制良好，期待该患者后续呈现出更好的生存获益。

参考文献

[1] 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）
[2] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会临床应用指南(2022年版)
[3] 陈青,张鹏,吴克瑾.中国育龄期女性乳腺癌病人生育力保存临床实践指南（2023版）[J].中国实用外科杂志,2023,43(02):136-138.
[4] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer, Version 4, 2022.
[5] Francis PA, Pagani O, et al. SOFT and TEXT Investigators and the International Breast Cancer Study Group. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-137.
[6] Pagani O, Francis PA, et al. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT. J Clin Oncol. 2020 Apr 20;38(12):1293-1303.
[7] Baek SY, Noh WC, Ahn SH, et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer After Chemotherapy: An 8-Year Follow-Up of the ASTRRA Trial. J Clin Oncol. 2023 Aug 22:JCO2300557.
[8] Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. Adjuvant Chemotherapy Followed By Goserelin Compared With Either Modality Alone: The Impact on Amenorrhea, Hot Flashes, and Quality of Life in Premenopausal Patients-The International Breast Cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2007, 25(3): 263-270

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排版编辑：肿瘤资讯-何靖