HIMALAYA和IMbrave150均是探究免疫联合方案在晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗应用前景的Ⅲ期、开放标签的临床研究，且均证实，相较索拉非尼，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的联合治疗可显著提高晚期肝癌患者的生存率。
2023年8月30日，美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下平台ASCO Daily News特邀美国纽约大学格罗斯曼医学院副研究协调员Mr. Henry Butenschoen和美国纽约大学格罗斯曼医学院一期项目主任Dr. Kristen Spencer两位学者针对该两项研究进行深入解读，并探讨晚期肝癌一线治疗的现状与挑战1。
图1.来自ASCO官网
研究回顾
HIMALAYA
HIMALAYA 3期试验共入组1,171例未经治疗、不可切除HCC患者，这些患者被随机分配至接受三种不同方案：①tremelimumab联合度伐利尤单抗（STRIDE方案）；②度伐利尤单抗单药；③索拉非尼单药治疗。本试验的主要终点为意向治疗人群（ITT）中接受STRIDE方案vs.索拉非尼的总生存期（OS）。结果显示，STRIDE方案疗效优于索拉非尼。在OS方面，STRIDE方案治疗的患者中位OS显著延长，达到16.43个月，而相比之下，接受索拉非尼的患者中位OS为13.77个月（HR 0.79；96.02% CI 0.65-0.93；P=0.0035）。在总缓解率（ORR）方面，STRIDE方案组的患者ORR同样有所提升（20.1%vs.5.1%）。然而，各组之间的无进展生存期（PFS）无显著差异（HR 0.90；95% CI 0.77-1.05）。
IMbrave150
IMbrave150 3期试验入组了501例局部进展期或转移性HCC患者，旨在探究阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（AB）对比索拉非尼作为一线治疗方案的疗效与安全性。入组患者按照2：1随机接受AB或索拉非尼治疗。该研究的主要终点为ITT的OS。结果显示，与对照组索拉非尼相比，AB可显著改善患者OS（HR 0.66；95% CI，0.52-0.85；P=0.0001）、PFS（HR 0.65；95% CI 0.53-0.81；P=0.0009）和ORR（根据RECIST 1.1分别为30.0% vs.11.0%；根据mRECIST 1.1分别为35.0%vs.14.0%）。
研究对比
Dr.Kristen Spencer提到，“尽管两项试验中可见多处重要的相似点，需谨慎进行跨试验比较。”这一观点将贯穿全文。
HIMALAYA和IMbrave150均证实：与索拉非尼对比，免疫联合其他治疗方案在晚期HCC一线治疗更具生存获益优势。其中，HIMALAYA的试验组干预为不同ICIs联合方案，而IMbrave150为ICI联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。
除此之外，两个Ⅲ期试验还存在其他重要差异（见表1）。
表1.HIMALAYA与IMbrave150重要特征对比（患者基线特征、疗效及安全性）
基线特征
患者基线特征方面，总体而言，两组患者人群类似：约40%为亚洲人群（除日本外），60%为其他地区和国家人群；约60%东部肿瘤协作小组（EOCG）体能状态评分(PS)为0，40%为1；基线时甲胎蛋白（AFP）水平30%-40%为≥400ng/mL；大多数患者肝功能评分为Child-Pugh A。
在高危风险因素方面，两项研究存在着差异：首先，两项研究的患者主要为BCLC C期，其次为BCLC B期。然而，IMbrave150试验则入组了更高比例的大血管侵犯（40%vs.25%）及肝外转移（60%vs.50%）的患者。其次，HIMALAYA试验排除了合并门静脉主干癌栓（Vp4）*的患者，IMbrave150则未排除。
*注：门静脉癌栓（PVTT）为HCC常见并发症并决定HCC的预后。日本Vp分期系统将PVTT分为四类：Vp4（门静脉主干/对侧分支）、Vp3（一级分支）、Vp2（二级分支）和Vp1（三级分支）。各类合并PVTT的HCC中位生存时间（MST）分别为Vp1（2.67年）、Vp2（1.51年）、Vp3（0.78年）、Vp4（0.50年）2。
图2.日本Vp分期系统
疗效
两项研究在治疗效果方面亦是“各自生花”。与索拉非尼相比，AB方案在包括OS、ORR、PFS在内的所有疗效终点方面均表现出更好的获益；而STRIDE方案则仅在中位OS改善方面具有统计学意义。同时，和AB进行对比，STRIDE方案的完全缓解率更低（3.1%vs.8.0%），且首次缓解评估时出现疾病进展的患者比例更高（39.9%vs.19.6%）。再者，IMbrave150探索性分析表明，即使是在Vp4 HCC患者（15%）中，AB方案的疗效仍优于索拉非尼：ORR分别为23.0%vs.13.0%，中位PFS分别为5.4vs.2.8个月，中位OS分别为7.6vs.5.5个月。
由此，Dr.Kristen Spencer等认为，若在高肿瘤负荷（TMB-H）、合并门静脉主干癌栓（Vp4）等急需控制肿瘤的背景下，AB方案应是首选。
图3.两种方案的作用机制
有数据表明，HCC亚型不同的患者从ICIs的获益各不相同，然而，既往数据对其亦是众说纷纭。
潜在新型生物标志物
约40%HCC患者存在WNT/β-catenin信号通路突变，该突变的激活与ICIs耐药具有相关性。然而，Kuwano等将患者肿瘤样本中的WNT/β-catenin信号通路激活水平与AB的临床结果进行相关性分析，却发现在该通路不同激活水平下患者的ORR、疾病控制率（DOR）、中位PFS无差异。
有研究显示，非病毒感染型HCC患者在ICIs治疗后疗效更差，而其他研究则表明病毒感染将不影响HCC患者治疗结局。随后，有两项亚组分析表明，AB方案和STRIDE方案可使乙型肝炎相关HCC、非病毒型HCC患者获益，而对丙型肝炎相关HCC无益。
Dr.Kristen Spencer等认为，上述生物标志物的价值仍需进一步前瞻性研究加以探讨，并有可能在未来纳入临床决策。
安全性
AB方案中，最常见治疗相关不良事件（TRAEs）包括蛋白尿（29.0%）、高血压（28.0%）、谷草转氨酶（AST）升高和衰弱（16.0%）。3/4级TRAE较为少见，主要为高血压（12.0%）。5级不良事件（AE）中有5/6例（2.0%）为TRAEs，主要为出血、穿孔、肝损伤和呼吸道感染。由于已知贝伐珠单抗胃肠道出血风险，在患者入组前需行食管静脉曲张的筛查与治疗。最终，尽管59%的患者接受AB方案后经历了导致剂量调整或停药的TRAEs，但仅22.0%患者因AE而停止治疗。
STRIDE方案中，最常见的TRAEs为皮疹（19.6%）、瘙痒（17%）和腹泻（16.5%）。25.8%患者出现了3/4级TRAEs，主要为脂肪酶升高（4.4%）、腹泻（3.4%）和淀粉酶升高（2.6%）。5级AEs较少（2.3%），多为肝损伤。有21.4%患者经历了导致剂量调整的TRAEs，8.2%患者经历了导致停药的TRAEs。除此之外，20.1%TRAEs需给予高剂量类固醇处理，其中5.7%TRAEs导致治疗停止。
安全性数据表明，对于代偿性肝功能不全的HCC患者，AB和STRIDE均有良好的耐受性。
然而，Dr.Kristen Spencer等特地强调了“毒性警告”。首先，AB方案治疗后因不良反应而调整剂量、暂停治疗（59.0%vs.21.4%）或停止治疗（22.0%vs.8.2%）的患者比例更高。其次，Vp4 HCC患者接受AB方案后所有级别的静脉曲张出血的发生率高于其他人群（13.6%vs.2.5%）。因此，在使用AB时，应考虑到将该方案用于可耐受不良反应且无增加合并症风险的适宜人群，更好地改善后续治疗效果。再者，相较于未暂停用药的患者，导致贝伐珠单抗暂停用药的AEs与较差的缓解率（17.3%vs.34.5%；P=0.038）、中位PFS（6.5个月vs.9.0个月；P=0.021）、12个月OS率（49.4%vs.82.2%；P=0.004）。最后，AB相关的AEs和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如索拉非尼、仑伐替尼）相关AEs有所重叠，因此可能会限制该类方案的潜在二线治疗可选择性。
小结
总而言之，AB方案和STRIDE方案对于晚期HCC患者均有显著临床获益，且其副作用与单药治疗时的预期一致。未来，在晚期HCC患者一线治疗选择方面，医生需基于疾病负担、迅速或显著肿瘤缓解需求、高危风险因素、合并症/基线特征以及毒性耐受能力等在治疗前进行筛查评估，以根据具体情况开展治疗。用于指导治疗的预测性生物标志物和各亚组人群的精准治疗方案仍是当前未被满足的临床需求。
1.HIMALAYA and IMbrave-150 for Hepatocellular Carcinoma: A Critical Comparison. ASCO Daily News https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.23.201524/full.
2.Moriguchi, M., Furuta, M. & Itoh, Y. A Review of Non-operative Treatments for Hepatocellular Carcinoma with Advanced Portal Vein Tumor Thrombus. Journal of Clinical and Translational Hepatology 5, 177–183 (2017).
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