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NEJM发表中国研究，大幅提升鼻咽癌筛查获益

2023年09月01日

来源： NEJM医学前沿

《新英格兰医学杂志》（NEJM）今晨发表由厦门大学和中山市人民医院联合开展的新型鼻咽癌筛查标志物的发现和前瞻性人群验证研究结果，该新型鼻咽癌标志物P85-Ab一举将鼻咽癌筛查的灵敏度从72.3%提升至97.9%，阳性预测值提高2.3倍（10.0% vs. 4.3%）。如果两种方法联合使用，阳性预测值提升则高达10倍（44.6% vs. 4.3%）。

我国是鼻咽癌高流行地区，每年新发病例数占全球47%。中晚期患者占我国新发鼻咽癌70%以上，而筛查可将早诊率从约20%左右提高至70%以上。由于鼻咽癌发病与EB病毒（EBV）感染密切相关，因此通过检测EBV相关指标可以进行鼻咽癌筛查。目前鼻咽癌常用筛查手段主要基于抗EB病毒VCA/EBNA1-IgA抗体，但其灵敏度和阳性预测值偏低，鼻咽癌筛查尚未在临床实践中广泛开展。

厦门大学李廷栋、郭小怡、洪聪明，中山市人民医院李付贵、俞霞为该文共同第一作者，厦门大学夏宁邵教授、葛胜祥教授以及中山市人民医院季明芳教授为共同通讯作者。

《NEJM医学前沿》特邀中山大学肿瘤防治中心曹素梅教授点评本项研究。

曹素梅

中山大学肿瘤防治中心肿瘤预防研究科

鼻咽癌在流行区属于EB病毒（EBV）感染相关的肿瘤，应用EBV相关的特异性抗体或DNA进行人群筛查能提高早诊率、生存率和降低参加筛查人群的死亡率 [1-3]。但长期的临床筛查实践发现，现有的筛查指标还存在特异性不足的缺陷。例如，目前在高发区普遍应用的EBV双抗体筛查指标（VCA/EBNA1-IgA）的阳性预测值（PPV）为5%左右[4]，这就意味着95%的假阳性人群需要接受额外的临床检查和长期随访。因此，筛选和验证新型筛查指标以提高筛查指标的准确性和筛查效益是目前鼻咽癌筛查研究的热点问题。

EB病毒共编码超过80种蛋白。到目前为止，仅报道了大约20种EBV蛋白的抗体与鼻咽癌的相关性。因此，有可能在尚未报道的蛋白抗体中存在着对鼻咽癌具有良好诊断效能的新指标。

2023年8月31日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表厦门大学夏宁邵教授、葛胜祥教授和中山市人民医院季明芳教授等人的研究。作者首先针对高丰度的B细胞EBV抗原表位设计了一个涵盖87个高水平抗原表位的多肽库，筛选了新型的血清抗体标志物，随后在一个回顾性病例-对照研究和一个前瞻性的人群筛查研究中，初步评价了相应的特异性血清抗体在诊断鼻咽癌中的价值，并同时与现有标准的EBV双抗体筛查指标（VCA/EBNA1-IgA）进行了比较。

具体而言，BNLF2b基因表达的多肽片段（P85）的血清抗体（IgG、IgA和Ab）在病例和对照中具有最显著的差异，其中P85-Ab具有最高的诊断性能（AUC=0.97）（图1C与D）。P85-Ab的诊断价值在另一个包含71例鼻咽癌患者和250例健康对照的病例-对照研究中获得验证，并同时与EBNA1-IgA 、VCA-IgA进行了对比。结果显示多种抗体间具有相似的灵敏度，P85-Ab（94.4%；95% CI，86.4~ 97.8)；EBNA1/VCA-IgA（93.0%；95% CI，84.6~97.0)，但P85-Ab相较其他抗体具有更高的特异性，P85-Ab为99.6%（95% CI，97.8~99.9）；EBNA1/VCA-IgA为（97.0%；95% CI，96.7~97.2）（图1F）。

图1. 不同EBV相关抗体在鉴别鼻咽癌和健康对照人群中的比较

作者利用自主研发的化学发光法检测P85-Ab试剂盒在中山市25,340人中开展了前瞻性的人群验证，并与EBNA1/VCA-IgA进行了“头对头“的比较。经过半年以上的随访，共检出47例鼻咽癌，P85-Ab较EBNA1/VCA-IgA显示出更好的筛查效果。其中P85-Ab阳性检出46例，灵敏度为97.9%（95% CI，88.9~ 99.6），特异性为98.3%（95% CI，96.7~97.2)，阳性预测值（PPV）为10.0%；而EBNA1/VCA-IgA高危人群中检出34例，灵敏度为72.3%（95% CI，58.2~83.1），特异性为97.0%（95% CI，96.7~97.2），PPV为4.3%（表1）。当将P85-Ab和EBNA1/VCA-IgA联合诊断时，可显著提高诊断鼻咽癌的特异性（99.6%~99.8%）和阳性预测值（29.6%~44.6%），同时灵敏度降低较小（70.2%~78.7%）（表1）。

表1. 不同标志物及其组合在筛查鼻咽癌中价值

该项研究根据线性B细胞表位预测设计出EBV B细胞表位肽库，再通过病例对照研究发现了鼻咽癌筛查新型生物标志物P85-Ab。P85-Ab较目前的标准抗体法具有更好的灵敏度、特异性和阳性预测值，并显示与现有双抗体筛查指标有互补性，二者联合应用可进一步提高特异性和阳性预测值。这是一项重大突破，该生物标志物将大幅提高鼻咽癌人群筛查方法的性能，提高筛查的成本效益，还有助于改善人们参与筛查的依从性。

该项研究的不足之处在于，人群随访时间较短（6~18个月），因此长期的筛查效果还需要进一步评价。此外，有研究显示，在发现体积较小的鼻咽癌方面，磁共振成像（MRI）比内镜检查更为敏感；但本项研究未采用MRI评估筛查阳性的参与者，有可能遗漏少量早期内镜检查未能发现的鼻咽癌，从而影响其PPV。

目前已报道多种对鼻咽癌筛查具有高灵敏度和特异性的EBV相关筛查指标，如血浆和鼻咽刷子中的EBV-DNA [3,5]、micro-RNA [6]和EBV序列及甲基化[7,8]等指标，未来还需要联合这些指标进行更多的评价，以建立更加优化的鼻咽癌筛查指标系统和筛查方案，进一步提高筛查的效果。

此外，尽管该研究显示了鼻咽癌患者中具有高水平的P85-Ab，并且有报道在鼻咽癌组织中可检测到BNLF2b基因的RNA转录，但组织和体液中尚未检测到BNLF2b蛋白的表达，BNLF2b在鼻咽癌发生发展中的作用机制还需要进一步研究。

作者介绍

曹素梅，研究员，博士生导师，现任肿瘤预防研究科主任, 兼广东省癌症中心办公室主任。中国癌症促进会癌症筛查与预防专委会副主任委员、广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会主任委员、广东省抗癌协会肿瘤流行病学专业委员会副主任委员。长期从事鼻咽癌筛查与早诊指标研究、癌症筛查效果评价和肿瘤病因危险因素研究。建立了ELISA法检测EB病毒双抗体（VCA/EBNA1-IgA）筛查指标。相关筛查方案被国家卫健委纳入鼻咽癌筛查规范在全国推广应用。

参考文献

1. Liu Z, Ji M-F, Huang Q-H, et al. Two Epstein-Barr virus-related serologic antibody tests in nasopharyngeal carcinoma screening: results from the initial phase of a cluster randomized controlled trial in Southern China. Am J Epidemiol 2013;177:242-50.
2. Ji MF, Sheng W, Cheng WM, et al. Incidence and mortality of nasopharyngeal carcinoma: interim analysis of a cluster randomized controlled screening trial (PRO-NPC-001) in southern China. Ann Oncol 2019;30:1630-7.
3. Chan KCA, Woo JKS, King A, et al. Analysis of plasma Epstein-Barr virus DNA to screen for nasopharyngeal cancer. N Engl J Med 2017; 377:5
4. Chen GH, Liu Z, Ji MF, et al. Prospective assessment of a nasopharyngeal carcinoma risk score in a population undergoing screening. Int J Cancer 2021;148:2398–406.
5. Chen GH, Liu Z, Yu KJ, et al. Utility of Epstein-Barr virus DNA in nasopharynx swabs as a reflex test to triage seropositive individuals in nasopharyngeal carcinoma screening programs. Clin Chem 2022;68:953-62.
6. Zhang G, Zong J, Lin S, et al. Circulating Epstein-Barr virus microRNAs miR-BART7 and miR-BART13 as biomarkers for nasopharyngeal carcinoma diagnosis and treatment. Int J Cancer 2015;136:E301-E312.
7. Lam WKJ, Jiang P, Chan KCA, et al. Sequencing-based counting and size profiling of plasma Epstein-Barr virus DNA enhance population screening of nasopharyngeal carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:E5115-E5124.
8. Lam WKJ, Jiang P, Chan KCA, et al. Methylation analysis of plasma DNA informs etiologies of Epstein-Barr virus associated diseases. Nat Commun 2019;10:3256.

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