一期一会！由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）将于9月9日-12日在新加坡召开。作为全球规模盛大且久负盛名的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引世界顶尖肿瘤学专家济济一堂，深入探讨并分享国际最前沿的临床肿瘤学研究成果和治疗技术。目前，WCLC官网部分摘要已公布。【肿瘤资讯】特别整编OA02口头摘要内容，供大家学习参考。
OA02.03 Variance in Pathologists Grading of Pleural Mesothelioma
标题：胸膜间皮瘤病理分级的差异
汇报者：南澳大利亚阿德莱德，弗林德斯大学，S. Prabhakaran
间皮瘤是一种发生在胸膜、腹膜和心包腔浆膜表面的恶性肿瘤，其发生与致癌物石棉曝露密切相关。预后因素包括肿瘤分期、组织学类型和病理分级。2021年世界卫生组织(WHO)和 2022年癌症报告国际合作组织(ICCR)指南引入了上皮样间皮瘤的两级分级，该分级经胸膜肺科专家验证，并强调了形态学、细胞学和基质特征的重要性。病理诊断存在出入可能会影响患者的治疗方案的制定及疗效。我们的研究针对一组随机选定的病理学家，评估其病理分级诊断报告的一致率。
两名专家依据最新的2021年WHO指南（伦理批准HREC/19/SAC/28），对1991年至2013年期间在南澳大利亚经病理学诊断的50例上皮样间皮瘤存档的肿瘤组织进行回顾性分级。QAP网站上提供了可进行评分的数字化切片。并通过PPS和国际间皮瘤兴趣小组（iMig）向所有澳大利亚皇家病理学家学院（RCPA）登记的病理学家（执业注册病理学家和解剖病理学家顾问）和特殊兴趣小组发送了一份调查问卷。评分内容包含异型性、有丝分裂计数、有无坏死、最终分级以及细胞学和形态特征。
共计74名病理学家参与本项研究，但并非所有病理学家均完成了每个病例的评分。病理学家的诊断评估一致性检验Fleiss kappa系数结果如下：核异型性为0.239（尚可），坏死为0.345，有丝分裂计数为0.289，最终分级为0.419（中等）（参见下图）。逻辑回归分析风险预测结果表明：重度异型性分级风险增加6倍（OR=6.09，95%CI 1.46-25.4 ，p=0.013），在 2-4/10HPF 之间的有丝分裂计数结果分级风险增加3倍（OR=3.01，95%CI 1.21-7.54，p=0.018），诊断为出现坏死的分级风险则增加2倍多（OR=2.36，95% CI 1.12-4.96，p=0.024）。
病理学家间基于现有的间皮瘤分级评判标准进行病理分级的一致性率较低，这凸显了组织病理学间皮瘤分级的差异性。我们明确了真实世界中病理分级系统中存在核分级、形态学和细胞学特征的评分差异。严重的细胞核异型性使病理诊断报告倾向较高级别诊断。这项研究强调了间皮瘤病理诊断统一分级做法的必要性。
OA02.04 Phase 1/2 Randomized Trial of Anetumab Ravtansine and Pembrolizumab Compared to Pembrolizumab for Pleural Mesothelioma - NCT03126630
标题：Anetumab Ravtansine联合帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗治疗胸膜间皮瘤的I/II期随机试验
汇报者：美国罗切斯特，梅奥诊所，A.S.Mansfield
Anetumab ravtansine 是一种IgG1抗体-药物偶联物，可识别间皮素并与强效微管抑制剂 DM4 结合。间皮素是一种细胞表面糖蛋白，在正常稳态下几乎只在间皮细胞中表达，在胸膜间皮瘤中常过度表达。该研究旨在明确Anetumab ravtansine与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用的安全性，并比较该种联合治疗策略对比单独使用帕博利珠单抗在胸膜间皮瘤患者中的疗效。
研究者制定Anetumab ravtansine（6.5 mg/kg，iv，每3周一次）+ 帕博利珠单抗（200 mg，iv，每3周一次）联合疗法的I期安全性试验，随后进行了Anetumab ravtansine+帕博利珠单抗联合治疗（联合治疗组）或单独使用帕博利珠单抗（单药治疗组）的II期随机化试验。患者既往至少接受过一次治疗。安全性是I期研究的主要终点，统计模拟表明，12例患者即可确定一个剂量组合，该剂量组合中剂量限制性毒性（DLT）发生概率≤0.2即被认为可耐受。经确认的的缓解率（基于修改后的胸膜疾病标准）是II期试验的主要终点，其中每组49例患者的样本量将提供80% 以检测缓解率从20%到40%的改善（采用显著性水平为 0.10 的单侧检验）。由于安全性是主要终点，因此I期试验无需追踪患者疾病进展；II期试验则反之。I期试验的入组患者仅限于上皮样间皮瘤患者，II期试验的入组患者则仅限于间皮素表达≥30%的肿瘤患者。
在I期的安全性试验中，共12例患者接受DLT评估，仅1例患者出现DLT。由于不符合减少剂量的规定，因此II期随机化试验随即开始。18例患者接受联合治疗，17例患者接受单药治疗。因伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗作为一线药物的获批，受试者招募工作在达到预定样本量之前结束。安全性方面：在所有患者中（I/II期），因疾病的快速进展导致1例4级免疫相关不良事件（中性粒细胞减少）和1例5级不良事件。疗效方面：在II期试验中，联合治疗组 [2例部分缓解（PR），11%]与单药治疗组 [1例部分缓解（PR），6%] 间经确认的缓解率无差异（P=0.28）。联合治疗组经确认的病情稳定率为50%，而单药治疗组经确认的病情稳定率为29%。联合治疗组的中位无进展生存期为 12.2 个月[95%CI：5.1-不可评估 (NE)]，单药治疗组为 3.9 个月（95%CI：2.1-NE）（HR=1.8，P=0.20）。
在帕博利珠单抗基础上联合Anetumab ravtansine并未导致明显的剂量限制毒性。采用Anetumab ravtansine+帕博利珠单抗联合治疗与帕博利珠单抗单药治疗的患者间，经确认的缓解率没有差异。胸膜间皮瘤患者的确认缓解率低于之前报道的帕博利珠单抗疗效。同帕博利珠单抗单药治疗相比，尽管联合治疗的患者病情稳定的比例更高，中位生存期也更长，但这些差异在统计学上并不显著，这可能与少于计划样本量有关。
OA02.05 Dendritic Cell Immunotherapy Versus Best Supportive Care as Maintenance Treatment in Patients with Pleural Mesothelioma
标题：树突状细胞免疫治疗与最佳支持性治疗作为胸膜间皮瘤患者维持治疗的对比研究
汇报者：荷兰鹿特丹，伊拉斯姆斯大学医学中心，Joachim Aerts
研究发现，患者自体DC细胞（树突状细胞，单核细胞分化而来）荷载由多种肿瘤相关抗原（MesoPher）组成的裂解液具有临床活性，可促进免疫刺激反应，并诱导胸膜间皮瘤（PM）患者体内的T细胞启动。DENIM试验是在胸膜间皮瘤患者中进行的一项随机III期研究，对比MesoPher作为一线化疗后的维持治疗和最佳支持治疗（BSC）的疗效。
符合条件的患者在接受4-6个周期的铂/培美曲塞治疗后无进展。化疗结束后 9-13周，每两周注射三次 MesoPher作为维持治疗，并分别于4个月和7个月后进行加强注射。主要终点是随机化时确定的总生存期（OS）。以组织学和研究中心为分层，对比Kaplan-Meier生存曲线法计算的OS。
DENIM试验于4个研究中心共招募176例患者。基线特征非常均衡。中位年龄为69岁（38-82岁），胸膜间皮瘤组织学亚型：84.1%的患者为上皮样型，9.1%为双相（混合）型，6.3%患者为肉瘤样型。ECOG评分：65 例患者(36.9%) 为0分，110例患者(62.5%)为1分。所有患者的疫苗诱导均获得成功。82例患者至少接受了一剂MesoPher注射。从最后一个化疗周期开始到首次注射的中位时间为11.6周。中位随访时间为15个月（120 例死亡）。DC治疗安全且耐受性良好。DC组的中位生存期为16.8个月，BSC组为18.2个月（P=0.62）。18个月的生存率分别为43%和51%。尽管接受MesoPher患者在第6周的疾病控制率显著高于BSC患者（56.8% vs 39.8%，p=0.02），但MesoPher和BSC患者的PFS无显著差异（5.4 个月vs 3.2个月，p=0.60）。66%的MesoPher患者因早期进展而未接受3次以上的疫苗接种。在疾病负担较轻且ECOG=0的亚组患者中，接受MesoPher患者的PFS几乎是BSC组患者的两倍（8.8个月vs 4.8个月）。免疫监测结果表明，MesoPher诱导了CD4+ T细胞的Ki67上调。CD4+效应细胞和中枢记忆细胞中Ki67表达的绝对升高与PFS相关。进展后的治疗主要是单药PD-1抑制 [58.0%（n=102)]。BSC组的PD-1治疗开始较早。
DENIM研究未能证实MesoPher可提高胸膜间皮瘤患者的OS。可能是因化疗与开始治疗之间的间隔时间较长，导致大多数患者在前3次DC治疗之前或期间已经出现疾病进展，从而无法诱导有效的免疫反应。与早期的MesoPher研究相比，由于开展随机化和额外的无菌测试，故此次间隔时间被延长。疾病负担较轻、ECOG=0的患者接受DC治疗后的疗效优于BSC治疗。此外，MesoPher细胞疗法诱导的CD4+T细胞增殖与PFS相关。对照组的OS长于预期的历史数据，这可能是由于二线治疗中使用PD-1抑制剂的比例较高。
OA02.06 No Significant Difference in Survival Between Radical Surgery and Visceral-Sparing Approach for Malignant Mesothelioma
标题：恶性胸膜间皮瘤根治性切除术与保留脏器手术的生存率无显著性差异
汇报者：美国马里兰大学，医学院，Melissa Culligan
恶性胸膜间皮瘤（MPM）的外科手术治疗尚未实现规范化，且差异显著。与手术相关的高发病率始终限制着手术的开展，目前手术仍非大多患者的标准治疗。保留肺部切除术是当下最常见的手术方法，但许多外科医生主张对MPM患者100%胸膜表面进行手术切除。然而，切除整个内脏胸膜可导致持续性漏气这一高发术后并发症。本研究的目的是探讨内脏胸膜保全手术方式是否能在保肺切除MPM的过程中获得非劣生存率。
回顾性分析单一机构队列中所有连续接受保肺切除术的MPM患者。将100%切除内脏胸膜的患者与未完全切除内脏胸膜而是采用消融的患者进行比较。所有患者术中均接受聚维酮碘加热灌洗辅助治疗。
2017-2021年间，共计55例MPM患者接受保肺切除术。42/55例上皮样组织学患者的中位总生存期为42个月。该队列包括79%（33/42）的III/IV期患者，58%（16/42）的患者肿瘤体积大于500 ml。57%（24/42）的患者接受了100%的内脏胸膜手术切除，43%（18/42）的患者保留了部分或全部内脏胸膜，中位生存期分别为43个月和57个月（P=0.72）。控制多种潜在混杂因素的多变量回归模型显示，总生存期与采用内脏胸膜保留手术方式之间无显著关联（P=0.11）。
结果表明，对MPM患者而言，采用内脏胸膜消融的微创手术方法是可行的，且对患者的生存获益可能无损。虽然还需要进一步的试验来阐明这种内脏保留手术方式的非劣效性，但本项研究显示了该手术疗法具有限制MPM手术过度治疗和病患伤害的潜力，值得进一步探讨。
[1] S. Prabhakaran, et al. 2023 WCLC：OA02.03.
[2] A.S. Mansfield, et al. 2023 WCLC：OA02.04.
[3] J.G.J.V. Aerts, et al. 2023 WCLC：OA02.05.
[4] W. Naselsky, et al. 2023 WCLC：OA02.06.
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