放疗是局部晚期食管癌综合治疗中的重要手段，在免疫治疗时代，放疗的治疗现状如何 ，其与免疫治疗的结合又将绽放怎样的精彩？山东省肿瘤医院的李宝生教授就局部晚期食管癌放疗现状，放疗在免疫治疗时代的新机遇与新挑战进行剖析。
李宝生 教授授课
专家简介
博士、博士生导师、二级教授、泰山学者特聘专家
山东一医大临床与基础医学院副院长/肿瘤学系主任
全国重点实验室副主任
中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会会长
中华医学会肿瘤放射治疗学分会候任主委
中国抗癌协会肿瘤放射治疗分会副主任委员
山东省医学会肺癌食管癌多学科联合委员会主席
山东省医学会肿瘤学分会候任主任委员
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会主任委员
北方肿瘤放射治疗协作组主席
《国际肿瘤学杂志》总编辑
《中华肿瘤防治杂志》副总编
一、局部晚期食管癌放疗现状——同步放化疗仍是金标准
局部晚期食管癌大体分为两类，即可手术切除与不可手术切除。可手术切除局部晚期食管癌新辅助治疗方案主要基于2012年的CROSS研究以及2018年的NEOCRTEC5010研究，术前同步放化疗被充分证明能够为患者带来总生存期（OS）方面的获益。而不可切除局部晚期食管癌的治疗，自1999年RTOG8501研究发布奠定了同步放化疗治疗模式后，改变放疗剂量、调整放疗靶区、更换不同化疗联合方案等一系列探索至今并没有获得新的突破。
同步放化疗仍是标准治疗方案，指南推荐的根治性放疗标准剂量为50.4Gy，照射范围为选择野（ENI），新辅助放化疗的标准剂量为41.4~50.4Gy。
学者们依然探索不止。山东省肿瘤医院牵头开展了一项由全国32家中心参与的多中心研究，历时近10年时间。该研究共入组了588例患者，研究结果显示，在不进行任何区分的情况下，大野照射与累积野照射在当前诊疗背景下没有显著差异，这意味着未来对于局部晚期食管癌的治疗可能并不一定要参照美国NCCN指南所推荐的ENI照射方式。在高剂量（60Gy）与低剂量（50Gy）的对比方面，两者在生存方面也无明显区别。但在生存率方面，由于技术的进步与发展，获得了明显改善，全组患者5年生存率已超过40%，相对于RTOG8501研究与RTOG 9405研究所处年代的20%左右的5年生存率，其改善可谓显著。在对不同放疗剂量与不同放疗范围的4个组合分析显示，累积野照射条件下，高剂量组（高于标准剂量50.4Gy）的获益相对明显，其5年生存率从33%提高到46%。有关放疗剂量与放疗范围的关联性，未来可进行深入探索。
二、未来展望——机遇与挑战并存，免疫治疗成为新契机
当肿瘤治疗步入免疫治疗时代，放疗与免疫治疗也碰撞出新的故事，为我们带来了新的期待。
1.新辅助放疗联合免疫治疗的探索
对于可手术的食管癌患者，新辅助放化疗为标准治疗推荐，但在免疫治疗时代，新辅助放疗联合免疫治疗的小样本探索研究发现，治疗获益患者的免疫微环境发生了巨大改变——新辅助放免治疗后PD-L1表达升高，显著病理缓解（MPR）的患者CD8+ T细胞的浸润比例增加，CD4+ T细胞的浸润比例降低，而未达到MPR的患者则无上述变化趋势，也即新辅助放疗可重塑食管鳞癌患者的免疫微环境。
2.免疫治疗在不可切除局部晚期食管癌中的探索
目前已经开展的五大免疫治疗用于不可切除局部晚期食管癌的Ⅲ期研究，有望打破多年来同步放化疗的标准治疗模式，为患者带来更大的帮助。虽然就目前得到的信息来看，研究结果可能并不如想象中那般亮眼，但我们对结果仍然充满期待。
恩沃利单抗联合恩度及同步放化疗治疗不可切除局部晚期食管鳞癌的单臂、探索性临床研究显示，在第一阶段安全性评价研究中，该探索性治疗方案的安全性可接受，其未来第二阶段的疗效探索非常值得期待。
3.免疫治疗时代，1+1+1+……未必大于1+1
在免疫治疗时代，放疗在食管癌多学科综合治疗探索中，是否一直要做加法？是否1+1再加上1就一定会大于1+1？这值得放疗学科的同道们引起关注。在新辅助放化疗联合免疫治疗食管腺癌的小样本研究中，获得了不错的近期疗效提高，在食管鳞癌中也看到类似结果，但与CROSS研究食管鳞癌49%的病理学完全缓解（pCR）率以及山东省肿瘤医院真实世界中基于多学科诊疗（MDT）团队讨论所作的新辅助放化疗患者48%的pCR率相比，在数量级上并无明显提高。而汇总2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中放疗参与的放化疗加免疫的新辅助治疗相关研究显示，其pCR率多在50%左右。而如前文所提及的食管鳞癌新辅助放疗联合免疫的pCR率亦可达到47%，原发肿瘤的pCR率达57%。也即意味着新辅助放疗联合免疫的pCR率与新辅助放化疗的pCR率差不多。此外，对于pCR的患者其1年无病生存期（DFS）也值得我们期待，希望其可以转化为长期生存。
4.不同肿瘤放疗敏感性的组学特征不同
就目前而言，免疫治疗时代下放疗与免疫的联合为我们打开了一扇窗，带来更多值得探索的新领域，但我们不得不面对食管癌与其他实体肿瘤之间的个体差异及异质性，不论是不同患者之间，还是同一患者的不同治疗时间段，其治疗存在着挑战。
山东省肿瘤医院团队的相关探索显示，即便是食管鳞癌患者，其免疫微环境也差异巨大，部分解释了在晚期食管癌患者中仅有一小部分患者可以显著获益的现象。对于放疗科医生而言，如果想要更大发挥放疗的作用，需要将放疗相关敏感性的个体差异进行标记。将放疗敏感与不敏感的人群进行区分，是未来放疗医生需要关注的重要问题和热点问题。虽然基于CT、PET-CT、MR等单一影响方式和单一医院建立的数据模型可以进行区分，但是推广至其他医院或其他患者身上则可重复性不尽如人意。目前业内正在布局多模态影响因子的归一化处理创新方法，或可提升放疗敏感性的预测。
此外，对于放疗敏感性个体化差异基因层面的探索也在进行中，就目前来看可能具有一定的潜力，虽然其具有相对较好的重复性，但准确性仅为75%左右。另有研究发现，HPV亚型p53突变者或可作为一个特殊亚型，因其对放化疗的敏感性更高，未来在综合治疗的优化方面，或可将其作为亚型进行深入探索。
5.放疗不敏感者的治疗探索
在对放疗敏感性进行个体差异的区分时，不可避免存在一部分对放疗不敏感的患者。在免疫治疗时代，如何找到可靠的方法让其从不敏感转化为更加敏感者，值得进一步探索。就目前山东省肿瘤医院团队的相关探索结果来看，这一领域值得探索。
6.放疗与免疫可能产生的摩擦与新机遇
放疗与免疫的碰撞会协同增效，但必须注意到两者的联合也可能会产生矛盾与摩擦，如免疫耐受问题、全新的免疫抑制问题等，可能会对患者的生存造成不利影响。
在未来要想更好地发挥放疗的作用，就需要应用好放疗的新技术，如调强放疗技术，其在保质保量的情况下带来了更小的损伤和更好的肿瘤控制，在免疫治疗时代这一技术将会带来更突出的帮助。又如备受瞩目的超高治疗率的质子放射治疗技术，在不久的将来也会走进临床，其最大的优点在于对正常组织的损伤实现明显下降，未来如何与免疫进行结合，将是一个重要方向。
又如怎样实现计划的最优化，使得在实现肿瘤控制的同时让正常组织损伤最低，免疫系统得到保护，进而获得最好的治疗结果。尽管当前的治疗计划已经非常不错，但如何更加精细化还可以进一步探索。再如，放疗的范围怎样才能更加精准、更适合于每位患者，也是时代给予我们的重要命题。
在放疗剂量上，国内很多团队也进行了探索，但目前仍处于困境中。在对同一单位不同年代的新辅助同步放化疗剂量——50Gy与30Gy进行对比后发现，对放化疗敏感的患者，50Gy组疗效更好；但对放化疗不敏感的患者，30Gy组的患者生存却要比50Gy组的患者更好。换言之，对放疗不敏感者，即使在有限范围内进行剂量提升也很难达到很好的效果，甚至可能带来更差的结果。未来基于精准化的个体化放疗剂量的探索是个重要机遇。
随着放疗及免疫治疗等相关学科的发展，以及个体化探索的深入，非手术治疗模式或将带来更好的肿瘤局部控制，而食管保留也非常值得业界关注。日本的一项多中心单臂研究或可带来新的启示。在这项90多例患者的研究中，可手术食管鳞癌患者在拒绝手术后进行了50.4Gy的根治性同步放化疗获得了65%的5年生存率，并且超过2/3的患者食管得以保留。
而多年前的FFCD9102研究以及国内其他学者的探索中也同样发现这一现象，证实了食管保留的可行性。但对于非手术治疗结束后的疗效如何进行更准确的评价，还需要多学科团队的共同努力。
综上所述，在未来新时代中，要想将放疗这一重要治疗手段在食管癌领域发挥应有的作用，需要放疗学界的同道们在个体化的道路上做得更加的精、细、准，众人齐心协力为食管癌患者找到最优综合治疗方案，为患者生存带来更大的帮助，对此我们充满憧憬！
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