2023年9月9日-12日，2023世界肺癌大会(WCLC)在新加坡盛大召开。一年一度的WCLC大会是全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一。本届大会汇集了来自全球100多个国家的7000多名专业人士，聚焦于肺癌和其他胸部恶性和肿瘤的前沿研究进展和最新诊疗成果。
本次大会上，韩国延世大学Byoung Chul Cho教授报告的TRIDENT-1研究最新结果表明新一代ROS1抑制剂Repotrectinib(瑞普替尼，研发代号：TPX-0005)延续其出色的疗效表现，一线治疗ROS1突变非小细胞肺癌(NSCLC)中位无进展生存期(mPFS)达35.7个月。为深入了解TRIDENT-1研究对临床诊疗的意义，本期TOP TALK特邀Byoung Chul Cho教授和同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授围绕NSCLC罕见靶点领域学术前沿进展，分享临床实践经验，阐述创新药物为NSCLC诊疗格局带来的影响。
新一代ROS1-抑制剂疗效闪耀WCLC
一线治疗中位PFS近3年！
Byoung Chul Cho 教授： 目前正式在国际获批上市用于ROS1融合的NSCLC患者的两款药物克唑替尼 (Crizotinib)和恩曲替尼(Entrectinib)虽然是晚期ROS1融合NSCLC患者的重要治疗选择，但这些药物有明显的局限性，部分患者可出现获得性耐药突变和脑转移进展而导致临床获益受限。
TRIDENT-1研究是一项评估瑞普替尼(Repotrectinib)治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的全球1/2期注册性研究。在本次WCLC大会上更新的分析中，瑞普替尼再次证明了潜在延缓和克服耐药突变的潜力，其对TKI初治患者和既往接受过一种TKI且未接受过化疗的患者在内的ROS1融合NSCLC患者具有持久的临床疗效，包括G2032R在内的ROS1耐药突变患者，并展现了其颅内获益。在中位随访时间为24个月的TKI初治患者中，基于独立盲法中心评估(BICR)确认的客观缓解率(cORR)为79%，中位无进展生存期(mPFS)为35.7个月，中位缓解持续时间(mDOR)为34.1个月。回顾既往其他ROS1-TKI历史疗效评价数据，瑞普替尼的更新结果实现了突破性进展。在基线时可测量脑转移的患者中，TKI初治患者的基于BICR的颅内ORR达到89%，且缓解时间延长。在中位随访时间为21.5个月、此前接受过一种TKI（如恩曲替尼）且未接受过化疗的患者中，cORR达到38%，mPFS为9.0个月，mDOR为14.8个月；颅内ORR为38%。充分证明了瑞普替尼具有较强的血脑屏障穿透能力和针对颅内转移病灶的良好疗效。
苏春霞教授： 基于该研究的优异数据，相信不久瑞普替尼或将用于ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，改变当前的治疗格局。在真实世界中，ROS1阳性NSCLC患者的机制研究数据有限，您和您的团队是否将要开展相关注册研究？
Byoung Chul Cho 教授：通过原发肿瘤标本、血浆标本等检测来对疾病进展的组织活检，以探究靶向药物的进展模式和耐药机制等研究十分重要且极具前景，可有利于临床方案的选择和后续治疗效果的评估。但就目前的研究结果表明，瑞普替尼在结构上比现有的其他靶向药物可更好地绕过ROS1突变肿瘤中发现的如G2032R等耐药机制，且在ROS1-TKI经治患者中展现了强效的抗肿瘤效果。基于此，未来或将开展瑞普替尼影响下游和平行旁路信号通路的“靶外”/“脱靶分子耐药”(off-target)机制研究。
新疗法打造EGFR 20外显子插入突变NSCLC治疗新蓝图，助力扩大患者生存获益/实现患者长生存
ByoungChul Cho教授：EGFR 20外显子插入突变 (EGFR ex20ins)领域是NSCLC治疗进展中又一热门靶点。EGFR突变基因是亚洲NSCLC患者最常见的驱动基因，而EGFR exon20ins突变则是EGFR非经典突变中最常见的类型。
目前针对EGFR exon20ins突变药物如Mobocertinib，此前已被加速获批用于治疗EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗。我们团队开展的Mobocertinib一线治疗EGFR exon20ins突变局晚期NSCLC患者的研究结果将于今年ESMO Asia大会上公布，让我们拭目以待。
近期公布的PAPILLON的III期临床结果中，Amivantamab与化疗联合（卡铂-培美曲塞）一线治疗EGFR exon20ins突变晚期或转移性的新诊断NSCLC患者对比标准化疗治疗取得了具有临床意义的显著PFS改善。相信很快Amivantamab联合化疗将为新诊断晚期或转移性EGFR exon20ins突变NSCLC患者的标准治疗，Mobocertinib或将成为接受标准化疗期间或之后疾病进展的、携带EGFR exon20ins突变NSCLC患者的二线治疗。
此外，需要强调的是，与西方人群相比，EGFR exon20ins突变的NSCLC在亚洲人群中，尤其是中国人群中更为常见，且对EGFR野生型亲和力低。相较于EGFR经典野生型NSCLC，EGFR ex20ins突变具有异质性，因而降低了传统EGFR-TKI对EGFR ex20ins突变患者治疗的敏感性和临床获益。目前随着对EGFR ex20ins突变型NSCLC认识的不断深入和新型药物研发的不断推进，针对EGFR ex20ins突变NSCLC患者更加强效、高选择性并具有脑渗透性的靶向药物疗效日益提升，为进一步改善ex20ins突变患者生存率等提供了更多新的治疗选择。
新理念引领MET 14 外显子跳跃突变NSCLC治疗新决策，精准锚定获益人群
Byoung Chul Cho教授：MET14号外显子跳跃突变是NSCLC的又一少见/罕见独立致癌驱动因素，总体发生率约为1%-2%。此外，该突变通常见于老年患者。相关文献研究表明，MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者具有高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后等临床特性。
目前高选择性单靶点MET抑制剂如卡马替尼和特泊替尼等可特异作用于MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者，并显示出良好的抗肿瘤效果和安全性，已在全球多个国家和地区获批。一项旨在研究卡马替尼在MET 突变队列中的有效性和安全性相关研究表明，卡马替尼一线治疗亚洲MET14跳突NSCLC患者的ORR为60%，并显著提高伴脑转移人群的颅内缓解率和可控的安全性。在以上靶向药物的临床研究中，最常见的治疗相关不良反应是外周水肿，但多为1-2级，整体安全可控。
此外，特异性双抗—Amivantamab治疗原发性MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者（CHRYSALIS研究）中显示出良好的抗肿瘤活性,包括MET抑制剂治疗失败的患者。基于卡马替尼和特泊替尼等MET-TKIs对患者实现精准靶向治疗并表现出良好的应用疗效，因此临床实践中，在新型MET-TKIs可及的情况下应首选卡马替尼或特泊替尼作为MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者的一线治疗；对于未经靶向治疗的后线患者，亦推荐卡马替尼或特泊替尼作为治疗首选。
苏春霞教授：您如何看待免疫肿瘤(IO)疗法在PD-L1阳性表达的MET14号外显子跳跃突变患者中的应用？
Byoung Chul Cho教授：目前在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中，单药使用免疫检查点抑制剂（ICIs）因临床获益有限，故其应用仍备受争议。现阶段对于单纯PD-L1表达能否决定免疫抑制剂疗效，尚存很大疑问。尤其对于驱动基因阳性病人，往往不把它作为检查点抑制剂能否获益的重要标志。ICIs联合或者序贯靶向治疗可能是治疗MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者有潜力的策略。但卡马替尼和特泊替尼等高选择性MET-TKIs仍然是临床上MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者的首选治疗。
新探索助力罕见靶点突变NSCLC研究新突破，深入优化肺癌试验研究
ByoungChul Cho教授：尽管医学相关诊疗技术不断发展，但近60%的NSCLC患者初诊时即为IV期，预后较差。因此液体活检作为研究肿瘤相关的基因突变的重要性不言而喻。此外，15%-20%左右的NSCLC患者缺乏足够的原发肿瘤样本，以进行完整的组织基因分型。而液体活检则在一定程度上能够弥补组织活检的局限，被认为是对新诊断晚期NSCLC患者基因分型的有效工具，作为诊断时的生物标志物评估和制定有效靶向治疗方案的重要方法。
苏春霞教授：基于经济学等因素考量，罕见靶点突变的NSCLC相关国际性临床研究屈指可数，如何在未来进一步加强该领域的全球性试验的开展
Byoung Chul Cho教授：罕见靶点突变的NSCLC全球性真实世界临床试验的开展充满挑战，但相信不同国家和地区间的通力合作对于NSCLC罕见靶点的检测和诊疗发展具有重大意义。目前“同病异治”的伞式研究设计已经成为罕见靶点的重要临床研究方式，在一定程度上解决了肺癌罕见驱动基因突变靶向治疗的难点。期待未来借助国际临床多中心的资源整合，进一步推动伞式临床研究的深入开展，进而全方位改善罕见靶点突变的NSCLC患者的治疗前景。
总结
会谈尾声，苏春霞教授强调高效的资源整合和全球性的互助合作是罕见靶点突变NSCLC靶向治疗的重要基石，将为罕见靶点患者提供更加精准且安全的治疗选择。
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