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杨继金教授：强强联手角色担当，畅谈介入与免疫治疗结直肠癌肝转移的临床价值

2023年09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝脏是结直肠癌最为常见的转移部位，也是结直肠癌患者最常见的死亡原因。介入治疗与免疫治疗作为抗肿瘤治疗的重要手段，其在结直肠癌肝转移综合治疗中扮演着怎样的角色，又如何强强联手实现更佳疗效？【肿瘤资讯】特别邀请到海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)的杨继金教授，就结直肠癌肝转移介入治疗与免疫治疗新进展进行深度分享。

杨继金

医学博士，主任医师、教授，博士生导师，介入科主任

上海市中西医结合学会介入医学专委会主任委员
上海市抗癌协会肿瘤介入治疗专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤精准聚焦治疗专业委员会副主任委员
上海市疾控中心肿瘤介入治疗专业委员会副主任委员
上海市医师协会介入医师分会副会长
中国医师协会介入医师分会委员兼急诊介入学组副组长
中国抗癌协会肿瘤介入治疗专业委员会常委
中国研究型医院学会肿瘤介入治疗专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会介入诊疗专业委员会副主任委员
《介入放射学杂志》、《Journal of Interventional Medicine》及《中国影像与介入治疗》杂志常务编委

多学科综合治疗成为主流，介入治疗演绎角色担当

杨继金教授：众所周知，胃肠道血液主要通过门静脉系统进入肝脏，而肝脏又为免疫豁免器官，因此肝脏成为了结直肠癌转移最为常见的器官。有15%~25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，另有15%～25%的患者会在结直肠癌原发灶根治术之后发生肝转移，其中80%~90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除，而肝转移灶无法切除患者的5年生存率低于5%，可完全切除患者的5年生存率可达到30%~57%。

对于结直肠癌肝转移的治疗强调多学科诊疗（MDT）模式，以期达到无瘤生存状态，或是延长患者的生存期。对于肝转移灶初始可切除患者，目前采用以手术为主的综合治疗；对于肝转移灶初始无法切除的患者，应综合考虑肿瘤和患者情况，结合相关基因检测，选择个体化的综合治疗方案。当前结直肠癌肝转移的一二线治疗主要为化疗±靶向治疗，三线治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及单药化疗等。部分最初肝转移灶无法切除的患者，经过一定的治疗有望转为可切除，进而达到无瘤生存状态，延长生存期。

作为综合治疗的一个组成部分，介入治疗在结直肠癌肝转移治疗中具有重要地位。其主要分为经血管及经皮介入治疗，前者主要为经动脉的介入治疗，后者包括各类消融治疗、放射性粒子植入治疗等。在《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）》已经达成共识，对于肝转移灶初始可切除患者，可使用肝动脉灌注化疗作为辅助治疗，以减少或延迟复发；对于肝转移灶初始无法切除的患者，可采用肝动脉灌注化疗（HAIC）、载药微球动脉化疗栓塞（D-TACE）等介入治疗联合靶向、免疫等系统治疗，有助于肿瘤降期得以切除，或是控制肿瘤生长，提高患者生存质量，延长患者生存期。对于部分寡转移的患者，病灶较小的，尤其是小于3cm者，或是病灶位置较深者，可采用微创治疗手段，直接使用消融治疗达到无瘤生存。因此，不论是可切除还是不可切除的结直肠癌肝转移患者，介入治疗在其全程管理中均扮演着重要角色。

MSI-H/dMMR型结直肠癌实现全面获益，替雷利珠单抗成为治疗新选择

杨继金教授：微卫星高度不稳定/错配修复蛋白缺失（MSI-H/dMMR）在结直肠癌中的发生率为10%~15%，化疗联合不联合靶向治疗针对该类患者的疗效均较为有限。KEYNOTE-177研究的成功，使得免疫治疗成为该类患者的标准一线治疗，改变了结直肠癌的治疗格局。随着研究的不断进展，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者目前已成为明确的免疫治疗优势人群。

替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1单抗，具有独特的药学特性，其抗体结合片段（Fab段）能特异性结合PD-1，不易脱靶，具有更高的亲和力和更低的解离速率，且Fc段经过基因工程的特殊改造，消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了T细胞消耗，进一步提高了药物的抗肿瘤疗效。基于RATIONALE 209研究中的出色表现，替雷利珠单抗已于2022年3月在国内获批用于经治局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤成人患者。该研究全部纳入中国MSI-H/dMMR实体瘤患者，其中46例MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者经替雷利珠单抗二线治疗，客观缓解率（ORR）达39.1%（18/46），其中2例（4.3%）患者获得完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）达71.7%；12个月总生存（OS）率达77.2%，12个月无进展生存（PFS）率为57.7%，这在二线治疗中疗效可谓出色。在安全性方面，替雷利珠单抗治疗耐受性良好，未出现新的安全信号。简而言之，替雷利珠单抗为中国MSI-H/dMMR型结直肠癌患者带来了全面的临床获益，成为该类患者临床治疗的新选择。

在结直肠癌肝转移治疗中，介入治疗是极为重要的治疗手段。相对于系统化疗，局部病灶在介入治疗后消失得更快，对于全身化疗耐药或是无法耐受全身化疗的患者，应用局部治疗时可能依然有效。而介入联合靶免治疗更具优势，在动脉灌注化疗、化疗栓塞、放射性栓塞、粒子植入、肿瘤消融等介入治疗，尤其是冷冻或纳米消融后，肿瘤组织坏死，释放出大量肿瘤性抗原，可激活或增强免疫应答，加之部分靶向药物可以重塑免疫微环境，从而提高免疫治疗的疗效。因此，以靶免治疗为代表的系统治疗联合局部介入治疗，已经成为目前结直肠癌肝转移治疗策略之一，尤其是对于MSI-H/dMMR型结直肠癌具有重要临床价值。

探索更优联合应用，助力患者更好生存

杨继金教授：结直肠癌肝转移患者在转化治疗后肝脏切除，复发率较高。有研究表明，在手术之前使用D-TACE治疗可以预防术后复发。D-TACE与HAIC已被推荐用于不可切除结直肠癌肝转移的治疗，但两者的联合应用还需要更多临床研究进行证实。此外，动脉灌注靶向药物如贝伐珠单抗，亦有较好疗效，但剂量、时间间隔、是否用载药微球加载等问题还需进一步研究。经动脉放射栓塞术联合化疗、靶免治疗也是未来的研究方向。肝内病灶放射性粒子植入以后或冷冻消融以后如何结合免疫治疗，包括选择什么样的靶病灶做消融或粒子植入治疗，局部治疗以后何时选择免疫治疗或选择怎样的免疫治疗，以及其相关的作用机制等问题，目前都还需要进一步的探讨。当然，最终的治疗目标是战胜肿瘤，让患者获得最佳生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

2023年09月05日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

介入与免疫治疗结直肠癌肝转移的临床价值