浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任（主持工作）
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员
浙江省抗癌协会肺癌专委会青委，肿瘤标记物专委会委员
国家药监总局新药核查专员
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验
近年来，抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）领域进展迅猛。HER2-ADC德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）斩获HER2突变NSCLC首个ADC药物适应症。TROP2-ADC已在NSCLC中展现出惊艳疗效，2023 WCLC即将召开，ADC还在哪些领域取得突破？本期【肿瘤资讯】特梳理靶向HER2、TROP2、HER3以及小细胞肺癌（SCLC）领域ADC相关重磅研究，以飨读者。
ADC药物模式图
ADC引领潮头，NSCLC领域HER2 靶向疗法最新进展
人类表皮生长因子受体（HER）家族成员包括EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。HER2作为一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与肿瘤发生发展。HER2突变是NSCLC致癌驱动基因突变之一，在NSCLC中发生率约2%~4%。目前临床上HER2突变NSCLC的治疗主要参照无驱动基因突变肺癌的疗法，以化疗及其联合治疗为主。在后线治疗领域，既往已有多项研究探索了小分子TKI包括阿法替尼、达可替尼、吡咯替尼、波齐替尼/波奇替尼（poziotinib）等的疗效，总体来说疗效较为有限，仍有较大未满足的临床需求[1]。
HER家族
2022年8月，FDA加速批准德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于经治HER2突变转移性NSCLC患者，此获批主要基于DESTINY-Lung02研究结果，这为HER2突变晚期NSCLC带来了首款ADC药物，改变了治疗格局，HER2突变晚期NSCLC患者不再无药可用。基于研究取得的卓越疗效，2023版NCCN指南将德曲妥珠单抗纳入HER2突变晚期NSCLC后线治疗的优选推荐方案。2023版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中，德曲妥珠单抗是目前IV期HER2突变NSCLC后续治疗中唯一推荐的ADC类药物。
DESTINY-Lung02是一项多中心、随机、双盲、非对照II期研究，旨在评估德曲妥珠单抗两种剂量（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg）用于经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC患者的疗效。入组患者按2：1随机分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg（Q3W）德曲妥珠单抗治疗。主要终点是盲态独立中央评审委员会（BICR）评估的确认的客观缓解率（cORR）。在今年WCLC大会上，研究者将在口头报告专场再次公布DESTINY-Lung02更新结果[2]。研究显示，2022年12月23日数据截止时，分别有102例和50例患者随机分配至5.4 mg/kg组或6.4 mg/kg组。两组的中位随访时间分别为11.5个月和11.8个月，由BICR评估两组的cORR分别达到49.0％和56.0％，两组的中位缓解持续时间（DoR）分别为16.8个月和未达到，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为9.9个月和15.4个月，中位总生存期（OS）分别为19.5个月和未达到。安全性方面，5.4 mg/kg组或6.4 mg/kg组≥3级治疗期间不良反应（TEAE）发生率分别为38.6%和58.0%。
表 疗效和安全性分析
总体上，5.4mg/kg和6.4 mg/kg剂量的德曲妥珠单抗继续表现出可靠、持久的应答及疗效，在经治HER2突变转移性NSCLC患者中具有可接受、可管理的安全性。5.4 mg/kg剂量组的安全性方面更佳。
值得关注的是，中国研究者积极参与国际临床研究，程颖教授领衔国内近30位中国专家牵头开展的DESTINY-Lung05研究正在进行中，将进一步验证德曲妥珠单抗在经治HER2突变晚期NSCLC中国人群中的疗效和安全性，期待肺癌领域首款ADC能在中国人群中取得阳性结果，期待中国研究者在国际舞台发出中国声音，填补领域空白，为中国HER2肺癌患者带来新希望、新选择。
大放光彩，TROP2-ADC多项重磅研究公布和更新
人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）是一种细胞表面糖蛋白。TROP2通路可以促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。NSCLC中高达64%腺癌和高达75%鳞状细胞癌中检测到TROP2表达，与NSCLC预后不良相关。在靶向TROP2领域，近年来Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）取得诸多令人瞩目研究结果。 TROPION-PanTumor01研究显示，Dato-DXd单药在难治性晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性，ORR为28%，中位DoR达到10.5个月[5]。
TROP2-ADC联合免疫领域更新数项重磅进展
众所周知，免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的生存，如何进一步优化患者结局仍有较大未满足需求。临床前研究为Dato-DXd联合PD-1/PD-L1的应用提供了数据支持。TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd＋帕博利珠单抗（PD-1单抗）±含铂化疗显示出卓越的疗效和良好的安全性，尤其是双药和三药联合用于一线治疗时，ORR分别达到50%和57%[6]。简言之，Dato-DXd单药、联合免疫用于难治性NSCLC、以及一线治疗时均显示出令人鼓舞的活性，联合应用有望进一步提升目前免疫治疗疗效。
在今年WCLC大会上，周彩存教授团队重磅公布了TROPION-Lung08研究设计方案[7]，这是一项全球、随机化、开放标签随机对照III期研究，旨在探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗无驱动基因突变且PD-L1≥50%晚期NSCLC的疗效。研究计划纳入约740例患者，1：1随机分配接受Dato-DXd（6mg/kg）＋帕博利珠单抗（200mg）或帕博利珠单抗（200mg）治疗，至多接受35个周期帕博利珠单抗治疗，直至疾病进展/治疗中断。主要终点为BICR评估的PFS和OS，目标HR分别设定为0.65和0.75。该研究直接头对头比较Dato-DXd联合免疫治疗vs 标准免疫单药疗法用于PD-L1≥50%晚期NSCLC，研究结果非常令人期待。
另外，今年WCLC大会上，Dato-DXd联合PD-L1单抗的TROPION-Lung04研究中期分析在口头报告专场揭晓重磅结果[8]，这是一项1b期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究，旨在探索Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的疗效。此次分析来自队列1~4数据。队列1的患者和队列2中的1例患者接受过≥1线含铂化疗和PD-1/ PD-L1治疗。其他患者为初治或接受过≤1线系统性化疗，且未接受免疫治疗。患者接受Dato-DXd（队列1/3：4mg/kg，队列2/4：6mg/kg）+度伐利尤单抗（1120mg）+至多4周期卡铂（队列3/4 AUC=5）治疗，Q3W，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在第一部分（剂量递增）试验中，队列1-4队列采用3~6例患者的mTPI-2设计。基于观察到的剂量限制毒性（DLT），开放第2部分（剂量扩展）试验（队列3是必要的降级队列）。主要终点为安全性/耐受性。次要终点包括研究者评估的ORR和疾病控制率（DCR）。
截至2023年3月6日，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）共38例患者可评估疗效。队列2（双药）和队列4（三药）剂量扩展未观察到DLT。队列2/4中，分别有31.6%/42.9%、31.6%/21.4%和36.8%/35.7%患者PD-L1表达＜1%、1%~49%和≥50%，中位治疗周期数为8.0/8.5。无治疗相关死亡事件。
在队列2一线治疗患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%。在队列4一线治疗患者中，ORR高达76.9%，DCR为92.3%。从结果看出，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期NSCLC展现出可控的安全性和令人振奋的疗效。
备受关注的AVANZAR研究也在今年WCLC大会上公布研究设计方案，这是一项开放标签、III期随机对照研究[5]，旨在评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋化疗用于晚期一线NSCLC患者的疗效。入组患者将按1：1比例随机分配接受Dato-DXd（6.0 mg/kg）+度伐利尤单抗（1120 mg）+卡铂（AUC 5）序贯Dato-DXd+度伐利尤单抗维持治疗，或按组织学类型接受帕博利珠单抗联合化疗标准一线疗法。双重主要终点为BICR评估的TROP2阳性患者的PFS和OS。AVANZAR计划纳入来自230个地区约1000例NSCLC患者，目前该研究正在患者招募中，同时由胡毅教授作为NPI，中国患者也在积极入组AVANZAR研究。该研究同样头对头比较了Dato-DXd联合免疫对比目前免疫联合化疗标准方案的疗效，非常期待这项大型研究结果尤其是中国亚组结果。
EVOKE-02研究在口头报告专场公布初步结果，这是一项全球、开放标签、多队列、II期研究[9]，旨在评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗±铂类化疗一线治疗转移性NSCLC的疗效，本次报道队列A和B初步结果。PD-L1 TPS≥50%（队列A）和PD-L1 TPS＜50%（队列B）患者，接受戈沙妥珠单抗（10mg/kg，第1、8天）+帕博利珠单抗（200mg，第1天，每21天为1周期）。研究终点包括ORR、PFS、DoR、DCR、OS和安全性。截至2023年1月13日，队列A（16例）和队列B（28例）共44例患者接受戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗治疗。在疗效可评估患者（队列A 8例和队列B 18例）中，队列A和队列B的ORR分别为75%和44%。安全性方面，3/4级TEAE发生率为52%。最常见的任意级别TEAE为腹泻（50%）、贫血（41%）、乏力（36%）和中性粒细胞减少症（32%）。因TEAE导致戈沙妥珠单抗停药发生率为7%。3例患者（7%）因TEAE死亡，仅1例（2%）被认为与研究治疗相关。
其他靶点ADC最新进展及SCLC领域新进展
HER3-ADC最新进展
HER3是EGFR家族中的特殊成员，是HER家族中唯一缺乏或几乎没有酪氨酸激酶内在活性的成员，需要与其他受体HER1、HER2或HER4形成异二聚体发挥功能。Patritumab（U3-1287）是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，可有效阻止HER2/HER3异源二聚体形成，Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是一种新型靶向HER3的ADC类药物，由四肽连接子将拓扑异构酶I抑制剂有效载荷和patritumab偶联而成[10]。本次WCLC大会上，研究者公布II期、开放标签HERTHENA-Lung01研究结果。研究纳入EGFR-TKI和含铂化疗经治晚期EGFR突变NSCLC患者，接受HER3-DXd（5.6mg/kg IV Q3W）或递增方案（3.2-4.8-6.4mg/kg）。主要终点为BICR评估的cORR。5.6mg/kg组中，225例患者接受HER3-DXd治疗。截至2022年11月21日，中位研究持续时间13.1个月，中位治疗持续时间5.5个月。cORR为28.4%，中位DoR为6.0个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。AE可控可耐受，与既往的观察结果一致[11]。
新型ADC公布研究设计方案
一种新型条件活性靶向AXL的ADC类药物Mecbotamab vedotin在今年WCLC大会上亮相，研究者公布了一项II期研究设计方案，旨在评估Mecbotamab vedotin±纳武利尤单抗在AXL阳性晚期NSCLC的疗效[12]，目前该研究正在进行中。另一种新型条件活性靶向ROR2的ADC类药物Ozuriftamab vedotin也公布研究设计方案，以探索单药或联合纳武利尤单抗用于ROR2阳性晚期实体瘤的结果[13]。新型ADC类药物不断涌现，期待更多研究及结果的公布。
ADC在SCLC领域的新进展
B7同源体3（B7-H3）（一种I型跨膜蛋白，是B7免疫共刺激和共抑制家族重要成员）过表达与SCLC预后差相关，约65% SCLC患者可见B7-H3中高度过表达。Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd，DS-7300）是一种靶向B7-H3的新型ADC，通过可切割四肽连接子，将DXd与人源化抗B7-H3单克隆抗体偶联。今年WCLC大会上，研究者公布一项I-DXd治疗复发性SCLC的研究结果。截至2023年1月31日，21例SCLC患者疗效和安全性可评估。2例患者仍在治疗中。患者既往接受中位2线治疗，大多既往接受过含铂化疗和免疫治疗。ORR为52%，中位DoR为5.9个月，中位PFS为5.8个月，中位OS为9.9个月。安全性与既往研究报道一致[14]。目前一项关于I-DXd单药用于ES-SCLC二/三线治疗的II期研究在今年WCLC大会上公布研究设计方案，研究结果值得期待[15]。
排版编辑：肿瘤资讯-Jianxu
[1]Le X, Cornelissen R, Garassino M, et al. Poziotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies: ZENITH20-2 Trial. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):710-718. doi: 10.1200/JCO.21.01323. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843401; PMCID: PMC8887939.
[2]MA13.10-Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02.2023WCLC.
[3]MA13.09-Efficacy and Safety of Poziotinib in HER2 Exon 20 Insertion NSCLC Patients who Received at Least 2 Previous Systemic Therapies.2023WCLC.
[4]MA13.08-Beamion Lung 1, a Phase Ia/Ib Trial of the HER2 TKI, BI 1810631 in Patients with Advanced Solid Tumors with HER2 Aberrations.2023WCLC.
[5]P2.04-02AVANZAR: Phase III Study of Datopotamab Deruxtecan （Dato-DXd） + Durvalumab + Carboplatin as 1L Treatment of Advanced/mNSCLC.2023WCLC.
[6]Yasushi Goto ea. 2023 ASCO. Abstract 9004. 2023
[7]P2.08-01TROPION-Lung08: Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab in Untreated Advanced/Metastatic Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC）.2023WCLC.
[8]OA05.06-Datopotamab Deruxtecan （Dato-DXd） + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04.2023WCLC.
[9]OA05.04-Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study.2023WCLC.
[10]Haikala HM, Jänne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4465. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33608318; PMCID: PMC8254743
[11]OA05.03-Patritumab Deruxtecan （HER3-DXd） in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01.2023WCLC.
[12]P2.08-03-A Phase 2 Study of Mecbotamab Vedotin (BA3011), a CAB-AXL-ADC, Alone or in Combination with Nivolumab.2023WCLC.
[13]P2.08-04-A Phase 1/2 Dose Escalation and Dose Expansion Study of Ozuriftamab Vedotin (BA3021) Alone and in Combination with Nivolumab.2023WCLC.
[14]OA05.05-Ifinatamab Deruxtecan （I-DXd; DS-7300） in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study.2023WCLC.[15]P2.16-06A Phase 2 Study of Ifinatamab Deruxtecan （I-DXd; DS-7300） in Patients with Previously Treated ES-SCLC.2023WCLC.
苏公网安备32059002004080号
