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EGFR突变阳性NSCLC接受奥希替尼治疗后出现软脑膜进展：不停药 or 其他？

2023年08月28日

来源：肿瘤资讯

研究背景

尽管EGFR突变阳性NSCLC患者使用奥希替尼的疗效确切，但CNS（中枢神经系统）进展仍旧频发。本研究旨在揭示奥希替尼的特定部位耐药机制并探索发生软脑膜（LM）转移后的治疗策略。

杨宏

内蒙古自治区人民医院肿瘤内科、主任医师、硕士生导师
CSCO青委
中国医药教育协会肿瘤化疗治疗专业青委常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
内蒙古抗癌协会青年理事会副理事长
内蒙古自治区医师协会肿瘤内科专委会第二届青委会副主委
内蒙古第一届抗癌协会肺癌专业委员会副主委
内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专委会青年委员会副主委
内蒙古自治区医学会肿瘤内科学分会第二届青年委员会副主委
«中华肿瘤杂志»、《中华肿瘤防治杂志》、«内蒙古医学杂志»编委
发表各类SCI和论文近30篇，主持省级自然基金等7项，参与论著6部

研究方法

本研究纳入EGFR突变阳性且合并软脑膜转移的奥希替尼进展后NSCLC患者，在2021年5月至2016年7月间，共识别出246例患者，最后纳入81例奥希替尼治疗失败且进展部位是软脑膜的患者。使用奥希替尼进展后的脑脊液（CSF）进行分子生物学分析，并收集针对LM的治疗进行进一步分析。

上图：治疗总览：基于CSF分析的生物标志物匹配靶向治疗，Osimer指奥希替尼，CSF指脑脊液，chemo指化疗，Bevca指贝伐珠单抗

患者特征

中位年龄54岁，37例女性患者，61例无吸烟史患者，除了2例腺鳞癌外其余均确认为腺癌。初次诊断为NSCLC时，39例患者为EGFR 19外显子缺失突变，34例为EGFR 21外显子L858R突变，8例为EGFR非常见突变（G719A、L747P、S768I盒20外显子插入突变）。59例患者合并脑转移（BM），25例接受了脑部放射治疗。值得注意的是，37例患者的ECOG体力状态评分≥2分，中位既往治疗线数为3线。49例患者为已知LM发生进展，剩余32例为第一次诊断出LM。

上表：患者基线特征

有匹配靶向治疗的研究结果

在58例CSF和血浆匹配的患者中，仅在CSF中检测出突变的比例为77%，仅在血浆中检测出突变的比例为7%。在10例影像学可评估的患者中，LM的最佳缓解为：1例部分缓解（PR）和7例疾病稳定（SD），最佳颅外缓解为：1例PR和9例SD。

上图：使用匹配靶向治疗的缓解情况和生存结局

中位开始使用匹配的靶向治疗至LM进展的时间为1.8个月。在有颅内获益的患者中，中位开始使用匹配的靶向治疗至LM进展的时间为3.2个月。中位开始使用匹配的靶向治疗至死亡或失访的时间为7.2个月。值得注意的是，有1例CFS检测发现EGFR L858R突变合并MET扩增的患者，使用奥希替尼联合克唑替尼治疗已经超过2年并在最后一次随访的时候还在接受治疗。

上图：左）中位开始使用匹配的靶向治疗至LM进展的时间（有颅内获益的患者，PR或SD），右）匹配的靶向治疗的总生存期

无匹配靶向治疗的研究结果

59例患者在进展后接受了未匹配的治疗，主要包括含奥希替尼的治疗（联合治疗策略）和不含奥希替尼的治疗（方案更换策略）。在所有这59例患者中（中位2线系统治疗，44.1%患者的ECOG PS评分≥2分），中位OS为7.8个月。18例患者接受了奥希替尼联合其他治疗（包括化疗、贝伐珠单抗、放疗），17例患者更换了治疗方案，联合治疗策略相比更换治疗方案策略有更长的生存获益趋势，中位OS分别为14.3个月和5.5个月，P=0.09；在仅出现CNS进展的患者中，奥希替尼不停药并继续联合其他治疗方案的策略相比更换方案的治疗策略，中位OS分别为15.3个月和7个月，虽然P=0.03，但在亚组的亚组分析中无法定义为显著的临床获益。而在出现系统性进展的患者中，中位OS分别为7.8个月和4.7个月，P=0.8。其他奥希替尼不停药的方案还包括：14例奥希替尼剂量上调，5例继续奥希替尼单药治疗，5例奥希替尼剂量上调合并其他治疗，中位OS分别为12.5个月，5.2个月和7.2个月。客观缓解率可见下图。

上图：奥希替尼治疗后LM进展患者接受未匹配的治疗，A）奥希替尼80mg联合其他治疗的策略相比方案更换策略的OS，B）在仅CNS进展的患者中奥希替尼80mg联合其他治疗的策略相比方案更换策略的OS，C）奥希替尼80mg联合其他治疗、奥希替尼剂量上调、奥希替尼160mg联合其他治疗、继续奥希替尼80mg单药治疗、方案更换治疗的临床缓解和生存结局

研究讨论

随着EGFR突变阳性NSCLC患者LM的发生率越来越高，有效的系统性治疗方案存在巨大的未被满足的需求。尽管患者已经接受过多线治疗并且过半的患者ECOG体力状态评分超过2分，但22例接受基于CSF基因检测指导的靶向治疗后，观察到72.7%的神经学缓解和持久的影像学缓解（3.2个月）。对于那些没有接受匹配靶向治疗的患者，继续奥希替尼80mg并联合其他系统或局部治疗也能观察到有临床缓解的趋势。在仅出现CNS进展的患者中，相比直接更换不含奥希替尼的治疗方案，继续奥希替尼80mg并联合其他治疗方案的策略有更显著的OS获益趋势。连续的CSF检测还可提示LM的肿瘤进展和潜在与LM疾病进展相关的突变。

历史数据提示，接受过多线治疗LM患者的中位OS仅为3.6个月。但在本研究中观察到了更长的OS获益趋势，可能原因是部分匹配的靶向治疗能克服部分耐药突变（7.2个月），但在不匹配靶向治疗的队列中，奥希替尼不停药的策略也展现出相比历史数据更长的OS获益趋势（7.8个月），而且获益不会因为有选择偏倚而被高估，因为83.7%的患者同时携带TP53/RB1/CDK4，既往报道这部分患者接受靶向治疗或有不利的疗效。当然以上假设均需要前瞻性研究的进一步确认。

研究结论

LM患者可使用CSF检测耐药机制并指导后续匹配的靶向治疗。奥希替尼不停药并强化（联合和或剂量上调）的治疗策略或可延长LM患者的生存期，尤其是那些仅出现CNS进展的患者。但本研究由于小样本和回顾性的属性，虽然观察到了一定的颅内应答，但并不推荐以上治疗策略，需要未来进一步的探索。

参考文献

Mei-Mei Zheng, et al. BMC Med. 2022 May 30;20(1):197.

责任编辑：CY
排版编辑：Alin

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奥希替尼的特定部位耐药机制并探索发生软脑膜（LM）转移后的治疗策略。