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乳腺癌区域淋巴结外科处理：理念变迁与实践转化

2023年09月27日

来源：中国肿瘤外科杂志

区域淋巴结状况作为乳腺癌最重要的预后指标之一，可以指导患者分期并进一步影响后续治疗策略的制定，因此，区域淋巴结处理始终是乳腺外科领域研究的热点问题。过去，乳腺癌区域淋巴结外科处理的主要目的是改善生存、增加局控和提供分期。随着系统治疗和放疗不断优化，其对于患者生存和局控的贡献日趋降低，同时临床医生在决策辅助治疗时更多依靠肿瘤的生物学行为而非肿瘤负荷，导致对区域淋巴结手术分期的需求也逐渐减少。本文就乳腺癌区域淋巴结的外科处理发展进行详细论述。

腋窝淋巴结(axillary lymph node，ALN) 外科处理

ALN 状态是可手术乳腺癌患者重要的独立预后指标。在20世纪，ALN 清扫术(axillary lymph node dissection，ALND)一直是腋窝的标准术式，其主要目的是提供分期和最大限度降低区域复发风险，但伴随较多淋巴水肿、感觉损失、活动受限和脉络综合征等并发症。结合术中触诊、切除腋窝低水平淋巴结的 ALN取样曾是部分地区的腋窝外科处理模式，因其在分期、局控和技术本身的不确定性目前在临床不常规应用。

2005 年美国临床肿瘤学会( American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南首次认可了SLNB 在ALN 分期中的作用。随着循证医学证据的积累，SLNB 已成为早期乳腺癌的腋窝标准术式，其适应人群也在不断扩展。2021 年 ASCO 指南推荐初始手术患者单用核素示踪剂行 SLNB( 除非术前探测不到核素信号，否则不常规加用蓝染料)；但由于核素载体硫胶体的药物准入等问题，我国仅有15.46%的医院应用核素示踪剂，这也是限制我们 SLNB 临床实践和理念更新的主要因素之一。

新辅助治疗(neoadjuvant therapy，NAT) 的引入为临床 ALN 阳性(cN+)患者提供了降期保腋窝的可能，但 NAT 后 SLNB 仍需关注假阴性率和长期安全性等问题。既往研究显示，cN+患者 NAT后SLNB 假阴性率不可忽视，4 项前瞻性研究中 SLNB假阴性率均>10% ;但若满足双示踪剂(核素+蓝染料)且检出≥3 枚 SLN，或将 SLNB 与标记夹技术相结合的靶向 ALN 清除(targeted axillary dissection，TAD) 则可将假阴性率控制较低水平。因此，规范、准确的 SLNB 对初始 cN+患者 NAT 降期后腋窝处理有重要意义。与初始手术患者一样，NAT降期后 SLNB 替代 ALND 的长期肿瘤安全性是临床应用前需要解答的最终问题。MSKCC中心对 234 例 cN1 降期为 ycN0 患者SLNB (双示踪剂且SLN≥3 枚，未要求使用标记夹)替代ALND 中位随访 40 个月结果显示，仅 1 例(0.4%)拒绝放疗的患者出现 ALN 复发。回顾性研究分析NAT 后SLNB长期安全性(未采用TAD技术、不要求≥3 枚SLN、腋窝放疗非必需) ，222 例 cN1/2 降期为 ycN0，74.3%患者SLN数目<3(中位数 2)，其中 123例SLN阴性患者未进一步ALND，中位随访9.2 年仅2例(1.6%)腋窝复发。Giacomo等在 2022 年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了 cN+患者(cT1⁃4N1⁃3M0) NAT 降期后 SLNB 替代 ALND 复发风险，发现单纯 SLNB(双示踪，未要求 SLN 数目但结果中位数 4 枚) 与TAD的腋窝复发风险差异无统计学意义(3 年腋窝复发率TAD 组 0.8% vs. SLNB组0.5%, P=0.55)，且总体人群5年腋窝复发率仅1.0%。因此，在现在优效全身治疗和精准放射的支持下，随着越来越多长期肿瘤安全性证据的呈现，假阴性率这一技术指标是否仍然需要作为 SLNB 替代 ALND 准入标准，同样是值得我们思考的问题。

作为乳腺癌腋窝的微创分期技术，SLNB 仍存在一定的创伤性，其术后 18 个月仍有 7.0%和8.7%出现淋巴水肿及感觉异常;随着术前影像学诊断准确性的提升，筛选出部分早期 cN0 患者豁免腋窝手术是否可以有相似的治疗预后。2023 年St.Gallen 会议上公布了 SOUND 研究主要结果，该研究评估肿瘤≤2 cm 且超声 ALN 阴性(允许超声 1枚可疑阳性经穿刺活检排除转移) 的保乳手术患者豁免腋窝手术的安全性：SLNB 组对比无腋窝手术组 5 年无远处转移生存分别为 97.7%和 98.0%(非劣效性成立)，且腋窝复发风险无显著性差异。该研究首次为部分早期低肿瘤负荷乳腺癌患者豁免腋窝手术提供了循证医学支持，但临床实践中仍需注意该类患者腋窝手术信息缺失对辅助治疗策略的影响；同类的 INSEMA、NAUTILUS 和 SOAPET 等前瞻性试验将给予我们更多证据解答。

内乳淋巴结外科处理

乳腺癌内乳淋巴结(internal mammary lymph node，IMLN)外科处理始于上世纪五十年代的乳腺扩大根治术( 传统根治术的基础上经胸膜外将第2~4肋软骨，内乳血管和 IMLN 切除)，那时针对 IMLN 的局部处理理念为最大限度的手术切除，但由于当时缺乏有效的系统治疗，IMLN 的外科干预并未转化成生存获益，IMLN 清扫术也逐渐被外科医生摒弃。腔镜技术的应用为 IMLN 的外科干预提供了新途径，相比于传统乳腺癌扩大根治术，胸腔镜IMLN手术相比于传统 IMLN 清扫术创伤更小、切除范围更广，但其对于远期生存的影响仍需进一步随访。

近年来，随着精准放疗技术和微创外科技术的日趋优化，在优效全身治疗支持的背景下，IMLN 的局部区域处理再次成为乳腺癌领域的热点问题。EORTC 22922/10925、MA.20、DBCG 等有关 IMLN 放疗的研究不同程度上显示出其对预后的改善，但对比相关研究不难发现，随着 IMLN 转移风险增高患者更可能由 IMLN 放疗获益，同时众多研究中 IMLN 转移的实际发生率推测约为 20%~30%，而这部分患者由 IMLN 放疗产生的生存获益则会被 ITT 人群大大稀释。因此，准确筛选 IMLN 转移的患者尤为重要，组织学诊断显然优于单纯依靠 IMLN 转移的危险因素。内乳 SLNB 为评估IMLN 转移提供了微创的分期技术，并可能指导个体化内乳放疗。鉴于 IMLN 解剖位置，内乳SLNB目前多采用经肋间路径，且需使用核素示踪剂定位，其具有较高的成功率和较少的手术相关并发症，也期待CBCSG026/027 两项前瞻性临床试验数据为其临床应用提供进一步支持。

锁骨上淋巴结外科处理

同侧锁骨上淋巴结 (ISLN)转移乳腺癌患者的预后被证实优于远处转移者，因此自2002年第6版AJCC分期系统已从IV期更改为IIIC期，属于局部晚期乳腺癌。目前放疗是ISLN转移的主要区域处理方式，单纯或放疗基础上的外科干预仍然备受争议。Pergolizzi 等研究显示，放疗可使ISLN转移患者总生存延长 20 个月。我国一项针对81例ISLN转移乳腺癌患者的回顾性研究发现，ISLN放疗组与未放疗组相比，总生存明显改善(P=0.022)。英国一项问卷调查显示，61%专家建议对IIIC 期乳腺癌患者应积极行锁骨上淋巴结清扫术，因其可改善患者预后。我国一项回顾性研究比较了区域手术与放疗对于 ISLN 转移患者的预后差异，结果显示，两组3年无远处转移生存(46.2% vs. 31.3%，P=0.107)及 5 年总生存(46.2% vs. 37.5%，P=0.492)均无显著性差异，但手术组的5 年无远处转移生存更优。Nikpayam 等研究则显示根治性淋巴结清扫术( 包括 ISLN 清扫) 相比常规 ALND 并不能改善患者的无复发生存和总生存。国家癌症中心牵头的一项多中心回顾性研究评估 ISLN 清扫术加放疗和单纯放疗对初诊ISLN 乳腺癌患者的疗效，发现单纯放疗即可获得较高的锁骨上局部控制率，外科手术未能改善预后。虽然外科干预对于 ISLN 转移的预后意义尚不明确，但手术显然可以提供更为准确的分期信息；不良反应方面，放疗相比手术一定程度上降低了并发症的发生，但大剂量 ISLN 放疗导致的臂丛神经并发症、术后上肢迟发型肿胀等仍然不容忽视。当下临床实践中，ISLN转移的乳腺癌患者多接受NAT，该类患者ISLN的区域处理策略应综合考虑系统治疗疗效、分期信息对于后续治疗影响，以及不同局部区域处理的疗效和不良反应。

外科降阶梯对系统治疗和放疗的影响

乳腺癌区域淋巴结外科处理的降阶梯趋势，会降低部分患者淋巴结分期信息的完整性，并可能潜在影响后续系统治疗和放疗策略。精准医学时代，MammaPrint 和 Oncotype DX 等多基因检测可以准确地预测 HR+/HER2⁃早期乳腺癌患者的复发风险，以及部分1~3枚ALN阳性患者豁免化疗的可能性。 RxPONDER试验并未强制要求SLN阳性患者行 ALND，提示 Oncotype DX 可能适用于SLN阳性但未行ALND患者，但同时也应注意到这部分患者ALN 转移>3枚的绝对占比极低，可能不足以检测到具有显著性意义的差异。Bi 等通过多中心数据库构建了ALN转移个数≤3枚的预测模型(基于SLN阳性未行ALND人群)，有助于筛选出该部分患者中适宜进行多基因检测以豁免化疗的人群，从而实现外科区域处理与辅助全身治疗的双降阶梯。

另一方面，放疗技术进步和疗效提高使其可以在部分患者中替代外科手术，降低手术相关并发症从而达到增加乳腺癌患者净获益的目的，但放疗潜在的远期和短期毒性( 包括罕见但致命的第二肿瘤和心脏事件)也同样不容忽视，因此区域淋巴结的放疗和手术决策必须由多学科团队制定。针对SLN低肿瘤负荷且未行ALND的保乳患者，目前临床实践中多采用Z0011试验模式仅行全乳放疗，但Z0011试验显然并未解答该类患者最佳放疗策略的问题；因此在现有证据框架下，这部分患者的RNI范围不应小于接受ALND的 pN1患者的RNI范围。MSKCC 中心提出的“智能降阶梯”放疗策略(即根据淋巴结转移个数和危险因素决定患者是否应该接受PMRT或RNI) 显然也可能受到区域淋巴结评估完整性的影响。因此，在区域淋巴结外科处理降阶梯的趋势下，我们对于系统治疗和放疗的决策应该更加慎重，不同治疗模式的最佳搭配应以充分的循证医学证据为前提，最大程度保证患者的肿瘤安全性并降低治疗相关不良反应。

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