乳腺癌是危害我国女性健康的第一大恶性肿瘤，且发病率呈逐年递增趋势。相比较美国，我国乳腺癌患者发病年龄更低，中位诊断年龄仅为48~50岁，约60%患者初诊时仍未绝经，其中多数患者为激素受体阳性(HR+)[1]。早期绝经前HR+乳腺癌患者术后更易复发，对于该类患者，应用卵巢功能抑制(OFS)可以有效降低复发风险，延长患者生存。以促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)为代表的药物是目前临床实践中常用的OFS方法，为绝经前患者带来生存改善。
复旦大学附属中山医院甲乳外科
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
上海医学会普外科分会乳腺学组 副组长
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海女医师协会乳腺专业委员会 副主委
上海市中西医结合学会甲乳外科专委会常委
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国人体健康科技促进会乳腺专委会常委
GnRHa作用原理
绝经前女性下丘脑会分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，GnRH会与垂体细胞膜上相应的GnRH受体相结合，通过垂体门脉系统以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，二者作用于卵巢并释放雌激素，以保证正常的生理功能[2,3]。然而，对于HR+乳腺癌患者，雌激素可能导致乳腺癌的生长，因此需通过手术、药物等手段进行雌激素分泌的抑制。
GnRHa便是一类常用的药物去势手段，GnRHa可以竞争性与垂体细胞膜上的GnRH受体结合。使用初期，GnRHa会因点火效应使促性腺激素短暂性的分泌增加，这一阶段约持续1-3周[4]。GnRHa在与细胞膜表面的GnRH受体结合形成配体-受体复合物后，在液晶态的细胞膜上微聚集并移向细胞膜内，从而激活一系列信号通路，包括启动细胞核DNA转录形成mRNA，最终合成LH、FSH，分泌到细胞外。当复合物解体后，其受体部分重新回到细胞膜表面，而余下的小泡在细胞内一部分进入溶酶体被破坏[5]。由于GnRHa与受体的亲和性远高于GnRH且不易被降解，即丧失了受体回到细胞膜表面的自循环，造成受体位点显著减少，发生受体降调作用。当细胞表面的受体减少时，则发生垂体脱敏，导致LH、FSH分泌减少，并最终抑制雌激素的分泌，达到与手术去势相似的效果[6,7]。
图1. GnRH激动剂与GnRH受体结合形成复合物模型图
多年来，GnRHa已经在多种激素相关疾病中获得临床应用，并被广泛用于女性化疗患者的卵巢保护。目前临床上常用的GnRHa受体包括戈舍瑞林植入剂及亮丙瑞林，其中，戈舍瑞林的亲和力比天然GnRH强100倍[8]，而亮丙瑞林则比天然GnRH强15倍[9]。同时，戈舍瑞林是截止2023年8月唯一具有植入剂型的GnRHa，植入剂型具有持续释放周期。3.6mg规格药效持续时间可达1个月[10]。
GnRHa效果确切，显著改善绝经前患者DFS与OS
GnRHa在乳腺癌的应用于上世纪末开始进行临床探索。1998年，C W Taylor等报告了一项多中心随机对照研究结果，显示了GnRHa戈舍瑞林植入剂对比卵巢切除可为ER/PR+转移性乳腺癌患者带来近似的生存获益，且戈舍瑞林植入剂具有良好的安全性、耐受性[11]。
而在早期绝经前乳腺癌患者的术后辅助治疗中，2020年发表的一项纳入15项研究总共11538例患者的综述分析指出[12]，无论对比空白对照组、单纯接受他莫昔芬治疗或接受他莫昔芬联合化疗治疗，增加药物OFS都可以改善患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。
GnRHa优选：戈舍瑞林植入剂去势稳定，闭经率接近100%
戈舍瑞林植入剂分别于1989年和1996年在美国和我国上市，在多年的临床研究和实践中积累了丰富的循证医学证据，以其卵巢功能抑制高效、持久的特点在临床中获得广泛应用。
在1989年Kaufmann M等报告了一项研究针对绝经前或围绝经期转移性乳腺癌患者的临床研究[13]，该研究中患者接受3.6mg剂型的戈舍瑞林植入剂进行卵巢功能抑制。结果显示戈舍瑞林植入剂显著抑制了患者血清内LH和FSH浓度，在治疗后2-3周内，患者的血清雌二醇浓度就已经降低至绝经后水平(E2＜30 pg/mL)，并在治疗期间持续保持该水平，显示了高效的去势速度。在另一项IBCSG VIII研究中[14]，戈舍瑞林植入剂的卵巢功能抑制显示了极低的患者激素逃逸几率，在治疗3个月后，经戈舍瑞林植入剂治疗患者的闭经率接近100%，几乎不存在激素逃逸。
图2. IBCSG VIII研究中，戈舍瑞林植入剂、CMF化疗与CMF化疗后序贯戈舍瑞林植入剂在年轻患者（≤39岁）与年长患者（≥40岁）中的闭经率曲线，显示了戈舍瑞林植入剂接近100%的闭经率与停药后的恢复效果。
目前，在乳腺癌的治疗中，戈舍瑞林植入剂已经取得了长期的临床应用。在2022年发布的STO-5研究的20年长期随访中[15]，戈舍瑞林植入剂或戈舍瑞林植入剂+他莫昔芬的内分泌治疗对比对照组为患者带来了显著的长期无远处复发间隔改善(DRFI，HR，0.49；95%CI，0.32-0.75； HR，0.63，95%CI，0.42-0.94)，特别是对于70基因检测的高危复发患者，戈舍瑞林植入剂带来的长期无远处复发间隔改善更为突出(HR 0.24，95%CI，0.10-0.54)，降低了76%的长期远处复发风险。
图3. 戈舍瑞林植入剂、他莫昔芬及戈舍瑞林植入剂+他莫昔芬对比对照组的DRFI曲线图
图4. 对于70基因高风险患者，戈舍瑞林植入剂治疗获益显著
总结
如今，对于我国正面临的越来越多的绝经前HR+乳腺癌患者，高效、持久的药物OFS将成为其长期内分泌治疗中必不可少的“护航手“。而戈舍瑞林植入剂以其高效而彻底的去势功效，将可作为临床实践中的药物OFS优选，为绝经前HR+乳腺癌患者的治疗保驾护航。
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