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瑞戈非尼长生存获益屡现，晚期HCC二线治疗再添真实世界新证

2023年08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）是全球第4位癌症死亡原因^[1]，约有25%～70%的患者诊断时已为晚期，中位生存期仅约4.2～7.9个月^[2-3]。随着研究者们对晚期HCC治疗方案的不懈探索，目前晚期HCC治疗已取得诸多进展，一线治疗无效或进展后的二线TKI选择也有诸多研究得到证实。但是，晚期HCC二线TKI究竟该如何选择？近期，一项发表在《医学肿瘤学治疗进展》（Therapeutic Advances In Medical Oncology）的回顾性、多中心、真实世界队列研究^[4]，探索了瑞戈非尼和其他TKI对经阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）治疗后进展的晚期HCC的有效性和安全性。本期，我们特别邀请到了天津医科大学肿瘤医院李慧锴教授，就本研究进行解读。

李慧锴

副主任医师

天津医科大学肿瘤医院肝胆外科副主任医师
天津医科大学肿瘤医院空港院区肝胆胰肿瘤科科主任
天津市抗癌协会肝胆专业委员会秘书长
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会常委
西北肝胆胰联盟常委
天津市输血协会外科输血专业委员会常委
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员

研究简述

研究目的：评估在经A+T治疗进展后的晚期HCC中使用二线TKI的疗效和安全性。
研究方法：本研究共纳入82例晚期HCC患者，分为瑞戈非尼组（n=29，35.4%）和其他TKI组（索拉非尼n=41，仑伐替尼n=8，或卡博替尼n=4，共n=53）。所有患者均在一线接受了A+T治疗，并在二线接受至少1种TKI治疗。主要结果是无进展生存期（PFS）。次要结果为总生存率（OS）、总全球生存率（Overall Global Survival，OGS）和安全性。
研究结果：两组的PFS无显著差异[2.6个月 vs 2.8个月，HR 1.07（95%CI:0.61-1.86），P=0.818]。瑞戈非尼组相比其他TKI组的OS有统计学获益[15.8个月 vs 7.0个月，HR 0.40（95%CI:0.20-0.79），P=0.023]。在调整混杂因素后，瑞戈非尼组仍有OS获益（调整后的风险比0.35，P=0.019）。与其他TKI相比，瑞戈非尼组的OGS有所改善[18.6个月 vs 15.0个月，HR 0.42（95%CI:0.22-0.84），P=0.036]。在安全性方面，总体有20%的患者发生3级TEAE，没有4或5级TEAE发生。

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图1 不同TKI的OS获益（左：调整前；右：调整后）

图2 不同TKI的OGS获益（左：调整前；右：调整后）

研究结论：与其他TKI相比，瑞戈非尼有更好的OS和OGS。A+T一线治疗不影响二线TKI治疗的疗效，患者的PFS也不受TKI类型的影响，整体安全性与其他关键研究中显示的结果一致。

专家解读

晚期HCC二线困局仍待突破，真实世界再证瑞戈非尼长生存获益

截至目前，国内已有3种PD-1/PD-L1单抗联合小分子或大分子抗血管生成类靶向药物的治疗方案，获批用于一线治疗不可切除或转移性HCC。这3种治疗方案获批所基于的III期临床研究，结果均显示可带来显著的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 获益。研究中的“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 (A+T)也是其中之一。但是，晚期HCC的治疗通常是复杂且多样化的，一线治疗后的二线治疗方案如何选择，始终是一个重要的临床难题。本研究是目前首个在法国人群中探索一线“A+T”治疗进展后二线TKI用药有效性的研究，结果显示瑞戈非尼相比其他TKI具有显著的OS获益[15.8个月 vs 7.0个月，HR 0.40（95%CI:0.20-0.79），P=0.023]，这种OS优势在经过混杂因素调整后仍然存在（调整后的风险比0.35，P=0.019）。此外，与其他TKI相比，瑞戈非尼组的OGS同样明显改善[18.6个月 vs 15.0个月，HR 0.42（95%CI:0.22-0.84），P=0.036]，进一步印证了瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的OS领衔地位。

免疫增敏机制明确，瑞戈非尼OS获益之旅仍在继续

作为首个在晚期HCC二线治疗中观察到OS显著获益的药物，瑞戈非尼始终为延长患者OS获益而不懈努力。瑞戈非尼首项国际多中心Ⅲ期研究——RESORCE研究^[5]证实了瑞戈非尼在肝癌二线治疗中显著改善晚期HCC患者OS及PFS，且安全性可控。此后，REFINE研究^[6]进一步在亚洲人群将瑞戈非尼二线OS获益延长至16.3个月。至今，瑞戈非尼的长生存获益不断在各项研究中被证实和提升，序贯OS更是长达39.4个月。

与其他TKI相比，瑞戈非尼分子结构小，能够进入到细胞膜内，进而发挥抗肿瘤作用，活性较其他多激酶抑制剂具有明显差异，广泛用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R等靶点，深度阻断不同信号通路间的Cross-talk，打破临床耐药困局，这也是为何瑞戈非尼具有明显OS优势的原因之一。此外，瑞戈非尼可以独特抑制CSF1/CSF1R，解除免疫抑制，同时通过靶向RAF下调多种免疫因子表达，直击免疫耐药。近期，朱康顺教授团队在Biomedicine & Pharmacotherapy期刊上发表的研究^[7]，进一步证实瑞戈非尼可上调NSDHL，抑制免疫抑制因子TGF-β1表达，逆转免疫抑制微环境，促进ICI的抗肿瘤免疫作用，为瑞戈非尼免疫增敏方案提供了坚实理论支持。

无论是单药还是联合，瑞戈非尼的二线治疗OS获益传奇之旅一直在继续。而且瑞戈非尼肝癌二线治疗适应症已纳入医保，极大地增加了该药物的可及性，为患者减轻疾病负担的同时更减轻了经济负担。相信随着瑞戈非尼最长生存、最多靶点、最强靶免的获益优势不断明晰，晚期HCC的治疗策略将不断完善，为晚期HCC患者带来真正的“长治久安”。

参考文献

[1]AKINYEMIJU T, ABERA S, AHMED M, et al． The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level：results from the Global Burden of Disease Study 2015[J]．JAMA Oncol, 2017, 3(12): 1683-1691．

[2] CHENG AL, KANG YK, CHEN Z, et al． Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma： a phase Ⅲ randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]． Lancet Oncol, 2009, 10(1): 25-34．
[3] LLOVET JM, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al．Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J]． N Engl J Med, 2008, 359(4): 378-390．
[4] Manon Falette-Puisieux, et al. Beyond atezolizumab plus bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma: overall efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors in a real-world setting. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 1;15:17588359231189425.
[5] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 56–66.
[6] Kim YJ,Merle P,Finn RS,et al.Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC)in routine clinical practice:Final analysis of the prospective,observational REFINE study[Z].Madrid:ILCA,2022:99.
[7] Xie L, et al. Regorafenib enhances anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitor by regulating IFN-γ/NSDHL/SREBP1/TGF-β1 axis in hepatocellular carcinoma. Biomed Pharmacother. 2023;159:114254

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