中山大学肿瘤防治中心 临床研究部
主要从事食管癌及胃肠道肿瘤的基础和临床转化研究
近3年以第一作者 (含共同) 发表SCI论文8篇
累计总影响因子60+，且IF均大于5，包括Oncogene (IF=8,两篇)，Journal of Advanced Research(IF=10.7)，Clinicaland Translational Medicine (IF=10.6) 等杂志。在 Gut 杂志上发表国际会议摘篇(IDDF会议)。
主持国家自然科学青年基金、中国博士后科学基金面上项目、广州市基础与应用基础研究专题青年博士“启航”项目各1项，及作为主要参与人参与国家自然科学基金重点和面上项目、国家重点研发计划、广东省自然科学基金-卓越青年团队项目等多项课题。
一、ADC药物——冉冉升起的抗癌新星
ADC，即抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate），是将高选择性的抗体和强力细胞毒药物通过连接链共价偶联而成的新型生物药，兼具抗体的高特异性和细胞毒药物的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控。ADC药物主要由抗体（antibody）、连接子（linker）、细胞毒载荷（payload）三个结构模块构成1。
ADC药物的抗体分子承担靶向定位及毒素运载的功能，因此抗体需要满足高靶点特异性、高亲和力、低免疫原性、低交叉反应活性，以达到肿瘤细胞对ADC药物更高效的摄入。除传统的单克隆抗体外，具有新型抗体结构的ADC（如条件性抗体ADC、双抗ADC、非内化ADC）以及将抗体替换为其它分子递送工具的ADC（如多肽偶联药物PDC、核素偶联药物RDC、小分子偶联药物SMDC、探针药物偶联物）等也相继出现。
细胞毒性药物作为ADC药物的“弹头”，是其发挥抗肿瘤效应的关键组成部分。临床常用的ADC毒素包括微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂、DNA拓扑异构酶抑制剂等2。如今ADC载荷的研究也如火如荼的开展中，新的payload形式包括拓扑异构酶2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、Bcl-xL抑制剂、免疫刺激剂以及多样化的载荷（如NK细胞、放射性核素、siRNA）等等也层出不穷。连接子在调节ADC在血液循环中的稳定性和肿瘤细胞内毒素释放效率方面起着关键作用。
连接子从性能上可以分为两大类：不可切割连接子和可切割连接子。近些年，连接子设计也取得了许多重要进展，出现了诸如光响应可切割连接子、“点击释放”ADC等。这些策略目前大多尚处于临床前研究阶段，未来有望进一步提高ADC药物的安全性以及可控性。
二、ADC药物，“胃”来可期！
与传统的化疗或靶向药物相比，ADC药物作为强效细胞毒药物和靶向抗体的复合体，具有“精准靶向、强效杀伤”的优势。目前治疗胃癌的ADC药物主要分为靶向HER-2靶点或非HER-2靶点（CLDN18.2、Mucin 1 、TROP-2、HER-3、GCC等）。临床中近来备受关注的药物有T-DXd、RC48、ARC788和CMG901等，接下来为大家分别介绍这几类不同靶点的胃癌ADC药物。
HER-2靶点ADC药物
T-DM1 是由曲妥珠单抗与微管抑制剂Emtansine通过不可裂解连接子共价结合而成。多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究GATSBY显示：对于一线治疗失败后的HER2阳性转移性胃癌患者，T-DM1较紫杉醇未能改善患者中位生存期（mOS：7.9个月vs 8.6个月，P=0.86）和中位无进展生存期（mPFS：2.7个月 vs 2.9个月，P=0.31）3。因此，T-DM1在进展期胃癌中的应用仍需进一步探索。
T-DXd是由与曲妥珠单抗相同序列的人源化抗HER2 IgG1抗体和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康衍生物DXd通过可裂解的连接子共价结合而成的新型ADC，该类型药物已在乳腺癌治疗中大放异彩。DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02试验显示4,5，与传统化疗相比，T-DXd二/三线治疗晚期胃癌患者的ORR和mOS显著增加。目前，FDA已批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2阳性癌症患者。目前在中国人群中评估T-DXd三线治疗HER2阳性胃癌患者有效性的DESTINY-Gastric06研究（NCT04989816）以及探寻T-DXd联合化疗及PD-1一线治疗晚期HER2阳性胃癌可行性的DESTINY-Gastric03研究（NCT04379596）尚在进行中，其结果也值得期待。
RC48是由人源化赫妥珠单抗与微管蛋白抑制剂甲基澳瑞他汀（MMAE）通过可裂解二肽连接子共价组成的国产ADC药物。在Ⅰ期临床试验中，RC48对包括HER2阳性胃癌在内的实体瘤显示了良好的抗肿瘤活性6。在单臂Ⅱ期的研究中，对于既往接受二线及以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，RC48三线及以上应用的ORR为18.1%，mPFS为3.8个月，mOS为7.6个月7。基于上述研究进展，RC48于2021年经我国药品监督管理局获批附条件上市，用于治疗局部晚期或转移性胃癌。目前其III期确证性研究（NCT04714190）正在进行中。
ARX788是一款新型国产重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联药物。I期ACE-Gastric-01 临床试验结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃腺癌患者中耐受性良好，同时ARX788显示了较为理想的抗肿瘤效果，其中cORR为37.9%，DOR为8.4个月。mPFS和OS分别为4.1个月和10.7个月8。ARX788于2021年3月被美国FDA批准为治疗HER2阳性胃癌的孤儿药。目前正在开展的随机对照、开放标签的II/III期ACE-Gastric-02研究，旨在评估ARX788作为二线治疗HER2阳性晚期G/GEJ腺癌患者的有效性。
除以上药物之外，还有多款HER-2靶点的ADC药物如XMT-1522，MEDI4276，MRGOO2以及TR1801-ADC等在临床前和临床研究中也相继展现出初步的有效性和安全性证据。期待更多ADC临床数据公布，为HER2阳性胃癌治疗添加新的曙光。
非HER-2靶点ADC药物
Claudin 18.2是近年来胃癌中研究较热门的靶点之一。Claudin 18.2的ADC在胃和胃食管交界部癌的I期临床试验申请在中国和美国都获得了批准。CMG901是由靶向 Claudin 18.2的人源化单抗CM311和微管聚合蛋白抑制剂MMAE通过可裂解连接臂偶联而成的ADC。到2022年，CMG901在8名Claudin 18.2-阳性胃或胃食管交界腺癌患者中的I期临床研究报告ORR为75%，DCR为100%9，这一研究结果最终的结果也十分值得期待。
胃癌中另一潜力靶点是MUC1，它是Mucin家族的重要成员。Panchamoorthy等开发了基于MUC1-C的3D1-MMAE ADC，并在体外验证了其杀伤MUC1-C阳性肿瘤细胞的能力10。另有研究开发了一种人源化MUC1抗体HzMUC1，实验证实HzMUC1连接MMAE构建的ADC药物可通过诱导G2/M细胞周期阻滞和促进凋亡来抑制曲妥珠单抗耐药的her2阳性癌细胞生长11。然而这一靶点的ADC在胃癌治疗中的有效性和安全性还尚待临床试验进一步证实。
IMMU-132是由RS7、有效载荷SN-38和可切割CL2A连接子组成的TROP-2靶点的ADC药物。现有的I/II临床实验初步表明，IMMU-132对晚期胃癌患者展现出一定的疗效12。此外另一种靶向Trop-2的ADC药物SKB264，在胃癌晚期动物模型中展现出较好的安全性以及有效性。这些都表明Trop-2也可能是治疗晚期胃癌的潜在有效靶点。
此外，与胃癌相关的新型ADC药物靶点还包括HER3、GCC等。例如，临床前研究发现HER-3的ADC药物EV20/NMS-P945对胃癌细胞和小鼠异种移植瘤模型具有良好的抗癌活性，GCC靶点的ADC药物TAK-264对胃癌晚期患者展现出一定的疗效13。目前这些靶点的ADC在胃癌治疗中的有效性和安全性还需进一步探索。
三、精准制导，合理用药
除了ADC结构和靶点的改造升级之外，如何利用现有的ADC药物，采取临床和转化研究的策略提高其临床有效性也是十分值得探索的话题。一方面，可以开展基于临床前研究模型如PDX模型或类器官等模型进行体内/体外药敏试验从而指导治疗的尝试，以为胃癌病人提供更加个体化的治疗选择。另一方面，随着未来更多ADC药物的出现，以及更多ADC单药和联合治疗临床试验的展开，ADC药物疗效预测标志物的研究也将是一个很有意义的探索领域，生物标志物指导下的人群精准化分层与治疗将是未来ADC药物临床应用发展的重要方向之一。此外，ADC药物与化疗、靶向、免疫等治疗方式的联合也在广泛的探索中，如何针对ADC药物的特点合理设计联合治疗的药物试验也将不断考验研究者的智慧。
总之，ADC药物研发正以前所未有的发展速度席卷全球，相信其必将在不久的将来改变胃癌治疗的格局。“魔法导弹”赛道，“胃”来可期！
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