近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）在激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌治疗中取得重大进展。
JAMA Oncology（IF=28.4）期刊于近期在线发表了一篇题为“Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors for Treatment of Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer: A Review”的综述[1]。【肿瘤资讯】对该综述主要内容予以整理，以飨读者。 本篇（上）主要介绍CDK4/6i的一线/二线临床试验、CDK4/6i治疗后的总生存期（OS）结局和内分泌敏感性以及相关的耐药机制和生物标志物。
乳腺癌（BC）是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有35万名妇女死于HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）[2]。CDK4/6是细胞生长和分裂的关键介导因子，用于调节细胞周期G1期向S期的限制点和过渡(图1)。
图1 CDK4/6i的作用机制
细胞周期蛋白D1的高表达与更差的预后和内分泌耐药性相关[3]。泛CDK抑制剂的初始临床开发受到骨髓抑制、胃肠道毒性作用和肝脏毒性作用的限制。然而，哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利在Ⅰ期试验中显示出良好的毒性。
CDK4/6i 一线和二线临床试验
PALOMA-1（NCT00721409）是一项I/II期研究，评估了哌柏西利联合来曲唑一线（1L）治疗绝经后雌激素受体阳性（ER+）/ HER2-MBC患者的效果。联合用药延长了患者的无进展生存期（PFS），加速了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准[4]。因此, 哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利联合ET在1L和二线（2L）环境中开展了一系列研究（表1和表2）。
表1 CDK4/6i 1L试验的PFS和OS结果
表2 CDK4/6i 2L试验的PFS和OS结果
OS
瑞波西利和阿贝西利（加ET）可改善HR+/HER2-MBC的OS，而哌柏西利未显示OS获益。一个主要问题是为什么在转移性环境中能持续改善PFS的药物在辅助性环境中却不能改善OS或侵袭性无病生存期（IDFS）。 虽然IDFS的一个局限性在于纳入了第二非乳腺恶性肿瘤，但哌柏西利并没有显著提高远处无病生存期（DDFS）。哌柏西利的这些发现让人联想到血管内皮生长因子受体抑制剂-贝伐珠单抗，其PFS的改善并未导致OS（转移性）或IDFS（辅助性）获益。 这些数据表明，肿瘤医生不应该互换使用CDK4/6i。应仔细咨询患者，并根据患者的不良反应谱和观察到的OS方面的差异进行个体化治疗。
CDK4/6i使用后的内分泌敏感性
CDK4/6i联合ET进展后，并无标准治疗方法。选择包括alpelisib (联合ET)、依西美坦联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司或化疗[5,6]。多项研究评价了在CDK4/6i（主要是哌柏西利）治疗进展后的HR+/ HER2-MBC患者中的ET单药治疗，并证实ET单药治疗组的中位PFS（mPFS）短得惊人（约2个月）（表3）。
表3 在CDK4/6i进展后的HR+/HER2-MBC患者中进行ET+靶向/实验性治疗的试验
许多在前期研究中表现出强大抗肿瘤活性的口服选择性雌激素受体降解剂在CDK4/6i治疗后显示出有限的临床活性。EMERALD试验[7]显示,与标准ET相比, elacestrant可以显著改善PFS (mPFS: 3.78个月 vs 1.87个月; HR：0.546; P=0.001), 该药最近被FDA批准用于治疗ESR1突变亚群。哌柏西利进展后2L内分泌单药治疗快速进展的一种解释是，CDK4/6i停药后G1/S阻断释放泛肿瘤细胞增殖加速。值得注意的是，在MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7试验研究1L瑞波西利治疗进展后的汇总分析中未观察到这种现象[8]，其中，瑞波西利治疗进展后单药ET的mPFS为8个月[9-13]。 这些数据表明，哌柏西利治疗期间获得的PFS改善在后续治疗期间未得到维持，这可能是其缺乏OS获益的原因之一。
耐药机制和生物标志物
内在和获得性内分泌耐药仍然是当下CDK4/6i应用的主要挑战。临床前和临床数据表明，CDK4/6i的疗效仅限于luminal /Rb基因正常肿瘤，而Rb基因缺失的细胞模型表现出对CDK4/6i的原发耐药。在临床前模型中，CDK6和细胞周期蛋白E1（CCNE1）过表达导致CDK4/6i耐药[14,15]。在PALOMA-3试验中, CCNE1升高的肿瘤表达与对哌柏西利较差的反应相关[15]。PI3K/AKT/mTOR通路的激活也可能导致CDK4/6i的耐药。Wander等[16]对暴露于CDK4/6i的肿瘤进行测序, 并确定了潜在的耐药机制, 但尚不清楚是否能预测CDK4/6i反应，以及它们是否会因CDK4/6i暴露的类型不同而发生改变。未来需要在接受阿贝西利和瑞波西利治疗的患者中进一步评估这些生物标志物。
CDK4/6i治疗可以通过促进肿瘤抗原呈递和T细胞调控的肿瘤细胞清除，增加免疫浸润和触发T细胞活化来增强抗肿瘤免疫。这些免疫通路的紊乱也可能导致CDK4/6i耐药。
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