山东省肿瘤医院子宫肿瘤一病区
医学博士 博士后
主要从事宫颈癌、子宫内膜癌等子宫肿瘤的综合诊疗及临床转化研究
山东大学 硕博连读 妇产科学博士
山东大学-香港中文大学 联合培养博士
香港大学 博士后
2023年入选“泰山学者青年专家”
主持山东省自然科学青年基金1项
以第一作者或共同第一作者发表SCI论文5篇，累计影响因子＞20分，文章引用次数50+
近年来，肿瘤免疫治疗领域发展迅速，这得益于研究人员对肿瘤免疫逃逸机制认识的逐步加深。抗肿瘤免疫治疗与传统治疗方法的不同之处在于其并非直接针对性的杀伤肿瘤细胞，而是通过激活自身免疫系统对肿瘤细胞的“查杀”来达到抗肿瘤效果。干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes， STING）最初作为免疫细胞识别内源与外源性的片段DNA的一种关键蛋白于2008年被发现并报道（1-3）。几年后，研究者发现STING的激活依赖其上游分子2'3'-cGAMP以及GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）（4-5）。如同其命名，STING最初被作为干扰素产生的刺激因子被发现，然而随着研究的逐步深入，STING被发现在细胞自噬、代谢调节、内质网应激等多种过程中均发挥作用（6）。随之，研究人员对其在肿瘤治疗方面的作用进行了探索（7）。这为抗肿瘤免疫治疗领域提供了一个新的研究方向。
图1：cGAS–STING 信号通路激活及下游信号传导（7）。
cGAS可识别包括病毒、细菌、线粒体、微核和反转录来源的各种双链DNA（dsDNA）。dsDNA与cGAS结合后，会激活cGAS的酶活性并催化ATP和GTP合成第二信使cGAMP。位于内质网膜上的同型二聚体蛋白STING检测到并结合cGAMP后改变构象，触发STING寡聚化，然后通过内质网-高尔基体中间隔室（ERGIC）转移到高尔基体。随后，STING在高尔基体处招募TANK结合激酶1（TBK1）并与之相互作用，并进一步招募IFN3并使其发生磷酸化，磷酸化的IFN3入核发挥转录调节的作用（6）。
随着cGAS-STING通路作用机制研究的深入，其在肿瘤领域的作用也逐渐被大家关注。在肿瘤细胞内，cGAS-STING通路可以被放疗射线、化疗药物等抗肿瘤治疗伴随的DNA损伤所产生的dsDNA激活。其激活后通过引起细胞自噬、焦亡、凋亡、铁死亡等生物学事件的发生来抑制肿瘤的生长，除此之外，肿瘤细胞自身分泌的I型干扰素（IFN）也可以起到肿瘤抑制作用。肿瘤微环境中的抗原提呈细胞内cGAS-STING通路在直接或间接被激活后，通过分泌I型干扰素（IFN）来激活CD8与NK细胞的肿瘤杀伤作用（7）。
图2：cGAS-STING通路激活后的“抗”肿瘤作用（7）。
基于cGAS-STING通路在抗肿瘤方面的作用机制研究取得的进展，单独应用STING激动剂与STING激动剂联合免疫、放疗及化疗等常规抗肿瘤措施的基础研究也在开展。STING激动剂二甲基恶蒽基乙酸(dimethyloxoxanthenyl acetic acid，DMXAA)被发现可以通过STING介导的IFN-β的产生和CD8+T细胞的激活和浸润来诱导内皮细胞凋亡并破坏血管结构，从而实现肿瘤抑制的作用（8，9，10，11）。cGAMP作为cGAS-STING通路上游激动剂在动物实验中被证明具有抑制肿瘤生长的作用，小鼠腺癌模型经cGAMP治疗后肿瘤体积缩小且生存率有所提高。cGAMP通过激活cGAS-STING通路上调促炎细胞因子(IFN-β、IFN-γ等)和单核细胞趋化蛋白表达来实现肿瘤抑制作用（12）。cGAMP单独应用被证明可以抑制黑色素瘤荷瘤小鼠的肿瘤生长，提高小鼠存活率。同时联合使用STING激动剂治疗能增强免疫检查点抑制剂的效果。在小鼠成瘤模型中发现cGAS和STING对程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1, PD-1)的配体(PD-L1)阻滞剂的抗肿瘤作用至关重要（13）。2′3′-cGAMP联合应用TLR9激动剂可以增强Th1应答和细胞毒性CD8+T细胞应答从而抑制肿瘤生长（14）。除了联合应用免疫检查点抑制剂以外，STING激动剂联合化疗药物同样被证明可以提高单纯化疗药物的抗肿瘤效果。5-氟尿嘧啶(5-FU)与cGAMP联合应用提高了5-FU的抗肿瘤效果，同时降低了5-FU的组织毒性（12）。放疗过程中，癌细胞在受到射线照射过程中会导致细胞中DNA断裂的发生，断裂的DNA会激活细胞中cGAS-STING通路，从而导致下游IFN-β产生增加，IFN-β可以激活CD8+T细胞从而增强放疗的杀伤效果，与单纯放疗相比，在放疗同时应用cGAMP有效地减轻了肿瘤负荷（15）。
综合以上的研究是否就意味着基于cGAS-STING通路激活的抗肿瘤治疗方式可以快速进入临床研究或应用了呢？最新的研究提示我们，对于cGAS-STING通路激活剂的应用应该谨慎。在转移性肿瘤细胞中，cGAS-STING通路的激活发挥促进肿瘤发生的作用。具有高染色体不稳定性的肿瘤会产生微核，微核破裂并将DNA释放到细胞质中。这种慢性激活方式导致STING 下游的 I 型 IFN 产生过程受到抑制，并上调非经典的NFκB 信号传导从而促进肿瘤转移的发生。同时诱发慢性炎症诱导释放的免疫刺激分子（如吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）和抗炎细胞因子）在肿瘤局部形成免疫抑制微环境。在这种激活方式下，STING可以通过调节PD-L1表达和诱导自噬来促进肿瘤免疫逃逸和转移的发生。肿瘤细胞中cGAS-STING通路激活后，还可以通过细胞间隙连接将cGAMP移到邻近细胞，直接与外部环境沟通，从而加速肿瘤进展（7）。
虽然cGAS-STING更像是把“双刃剑”，但前期关于cGAS-STING通路在肿瘤领域的研究仍然给我们许多启示与振奋人心的消息。随着越来越多的研究者加入到对cGAS-STING通路的研究，相信不久的将来我们定能完全揭掉它的面纱，并实现通过精准调控该通路的进行肿瘤的治疗。
图3：cGAS-STING通路的“促”肿瘤作用（7）。
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