摘要：一线（1L）治疗后的疾病进展时间（POD）是套细胞淋巴瘤（MCL）的预后指标。本研究的目的是评估在1L 利妥昔单抗治疗后仅启动二线（2L） BTKi的复发/难治性（R/R） MCL 患者的预后因素。本期【文献精读】对二线BTK抑制剂治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的疾病进展时间和预后内容进行了整理，与读者分享。
研究背景
一线 (1L) 治疗后的疾病进展时间 (POD) 是套细胞淋巴瘤 (MCL) 的一个强有力的预后因素。特别是，1L 治疗 24 个月内的 POD（早期 POD）与各种年龄、健康状况和既往治疗的不良结果相关 (1-6)。根据 POD 时间进行的结果研究包括异质的一线、二线和后续治疗，这限制了该变量在从个体二线 (2L) 治疗开始时评估结果时的预后表现。
共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi)是复发/难治性 (R/R) MCL 患者的标准治疗选择。虽然大多数 R/R MCL 患者对 BTKi 有反应，但最终的疾病进展 (PD) 是不可避免的，并且 BTKi 停用后的患者预后较差。同种异体干细胞移植 (alloSCT)和嵌合抗原受体 T 细胞 (CART) 疗法 等细胞疗法与 R/R MCL 的良好缓解率和结果相关。实际上，在 R/R MCL 快速进展的患者中进行不同新兴的新型疗法策略选择具有挑战性。
因此，在 2L BTKi 开始时对治疗持续时间进行精确估计，可以更好地识别可能需要快速切换到其他疗法的患者，同时通过 2L BTKi 单一疗法（包括额外的新疗法与 2L BTKi 一起使用）使疾病保持相对控制。最大限度地延长反应持续时间，或者可能是不使用 BTKi 的替代 2L 疗法。
研究目的
本研究的目的是分析预后因素（包括 POD 时间）与开始 2L BTKi 治疗的 R/R MCL 患者的结局之间的关联。
研究方法
本项研究是一项国际、多中心、回顾性、观察性研究。每个参与中心患者均确定符合以下资格标准：(1) 诊断 MCL 时年龄≥18 岁，(2) 使用任何含利妥昔单抗的化疗方案进行 1L 治疗，伴或不伴巩固性自体干细胞移植 (autoSCT)，使用或不使用利妥昔单抗 (MR) 维持治疗，以及 (3) 使用单药 BTKi 进行 2L 治疗，用于首次复发/进展。患者可能在过去的任何时间被诊断为 MCL，但必须在 2020 年 12 月之前开始 2L BTKi。构建了评估 POD 时间与临床/病理因素之间关联的多变量模型，并将其转换为预测该人群结果的列线图和预后指数。
该研究的主要终点是第二次无进展生存期 (PFS2)，定义为从开始 2L BTKi 到疾病进展或任何原因死亡的时间。次要终点是第二次总生存期 (OS2)，定义为从开始 2L BTKi 直至因任何原因死亡的时间。 PFS2 和 OS2 使用 Kaplan-Meier 方法估算。
研究结果
患者特征
研究纳入来自6个国家中 7 所学术中心的 160 名患者。诊断时的中位年龄为 67 岁（范围 38~90 岁），73% 为男性。1L 治疗后达到 POD 的中位时间为 24 个月（范围 <1 ~ 161 个月），19% 患有难治性疾病 (POD6)，高风险 MIPI 与难治性疾病相关。大约一半的患者 (51%) 出现早期 POD；诊断时年龄较大、胚细胞/多形性形态、Ki67 ≥30% 和高风险 MIPI 与早期 POD 相关。对 96 名 (60%) 患者进行进展时重复活检，确定了出现胚细胞/多形性形态和/或高 Ki67 的其他病例。 2L BTKi 的中位时间为 25 个月（范围 <1 ~162）。截至数据截止时，50 名患者 (31%) 仍在使用 BTKi。其他 110 名患者 (69%) 出于多种原因停止 BTKi，包括疾病进展 (n=82)、BTKi 毒性 (n=18) 和计划进行巩固性 alloSCT (n=4)。
PFS2
2L BTKi 后的中位随访时间为 1.5 年（范围 <1 个月~ 9.5 年），中位 PFS2 为 1.2 年（95% CI 0.8 ~ 1.6），2 年 PFS2 为36%（95% CI 22 – 50）（图 ）。患有 POD6/难治性疾病的患者 (n=33, 21%) 的中位 PFS2 为 0.3 年 (95% CI 0.2~0.4)，无难治性疾病的患者为 1.7 年 (95% CI 1.2~2.2, p<0.001) ( n=127, 79%）。早期 POD (n=81, 51%) 和晚期 POD 患者 (n=79, 49%) 为 2.3 年 (95% CI 1.7~2.8, p<0.001)。POD 时间、Ki67 ≥30% 和 MIPI 是最终模型中的 3 个具有统计显着性的变量。
图1 主要队列的结局包括（A）PFS2、（B）根据POD类别的PFS2、（C）OS2和（D）根据POD类别的OS2
OS2
2L BTKi 的中位年龄为 71 岁（范围 33-94），15% 具有胚细胞/多形性形态，58% 具有 Ki67 ≥30%，2L BTKi 的中位时间为 24 个月（范围 <1~158） ，52% 患有早期 POD。年龄较大和使用强度较低的治疗与难治性疾病和早期 POD 相关。高风险 MIPI 也与难治性疾病相关。中位 OS2 为 1.8 年 (95% CI 1~.6)，2 年 OS2 为 48% (95% CI 40~57)。 （患有难治性疾病的患者的中位 OS2 为 0.9 年（95% CI 0.5~.3），无难治性疾病的患者为 2.7 年（95% CI 1.6 ~.7，p<0.001）。早期 POD 患者的中位 OS2 为 1.2 年（95% CI 0.6~.8），晚期 POD 患者为 3.3 年（95% CI 1.8~.8，p<0.001）。
2L BTKi 后，62 名患者接受了 3L 治疗：30 名患者 (48%) 基于化疗，32 名患者 (52%) 基于靶向治疗。 OS3（从 2L BTKi 停药之日到任何原因死亡之日计算）在 3L 治疗类别之间没有统计学意义：化疗和靶向治疗中位 OS3 分别为23 个月 (95% CI 3~43)与 10 个月 (95% CI 0.2~ 25，p=0.53)。
预后指数：2L BTKi MIPI
确定了模型中 2 年 PFS2 概率分布的三种模式（。两年 PFS2 30% 和 60% 截止值将 2 年 PFS2 分布内的三个不同亚组分开，生成一个 2 年 PFS2 14% 的高风险亚组 (n=40) (95% CI 6‐33)中风险亚组 (n=35)，2 年 PFS2 50% (95% CI 34-74)，低风险亚组 (n=30)，2 年 PFS2 64% (95% CI 47-87) p<0.001）。为了了解缺失个体患者结果对 2L BTKi MIPI 性能的影响，缺失 Ki67 结果被记录为 <30%，缺失 MIPI 结果被记录为低风险。采用这种方法，两年 PFS2 估计值没有显着差异：高风险亚组 (n=76) 的 2 年 PFS2 为 14% (95% CI 7‐27)，中等风险组 (n=64) 的 2 年 PFS2 PFS2 43 (95% 31~ 60)，低风险亚组 (n=76)，2 年 PFS2 94% (95% 44~100)，p<0.001。
在验证队列中，尽管存在大量缺失的个体数据（66/200 名患者具有 3 个变量的完整结果），但这些截止值并未识别出具有统计学意义的亚组。然而，当在重新编码缺失数据后在整个验证队列中进行分析时，截止值确实识别出了三个不同的风险亚组（图 S12B）。在线统计模型还可以识别给定的单个风险子组患者
研究结论
本研究结果证明从 在接受2L BTKi治疗的R/R MCL患者中，POD、Ki67和MIPI的时间与结果密切相关。鉴于MCL的普遍侵袭性生物学，识别这些因素可能有助于设计未来的R/R MCL治疗研究。例如，在R/R疾病新药物的研究中，可以根据POD状态或2L-BTKi-MIPI的类别对患者进行分层，并可能有助于治疗决策，特别是在预计从2L BTKi单药治疗中获益持续时间有限的患者亚组中。在这些患者中，选择包括在2L BTKi实现某些疾病控制的同时，早期规划巩固策略（CART或同种异体SCT），将其他新型药物与2L BTKi结合在一起，或将共价BTKi以外的疗法（包括CAR-T）更早地纳入2L治疗环境。
1.Villa D, Jiang A, Visco C, Crosbie N, McCulloch R, Buege MJ, Kumar A, Bond DA, Paludo J, Maurer MJ, Thanarajasingam G, Lewis KL, Cheah CY, Baech J, El Galaly TC, Kugathasan L, Scott DW, Gerrie AS, Lewis D. Time to progression of disease and outcomes with second-line BTK inhibitors in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood Adv. 2023 Jun 12:bloodadvances.2023009804. doi: 10.1182/bloodadvances.2023009804. Epub ahead of print. PMID: 37307169.
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