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【第59期】MET基因导致EGFR-TKI耐药的机制是什么?

2023年08月22日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

MET基因导致EGFR-TKI耐药的机制是什么?

王启鸣
主任医师/二级教授

主任医师/二级教授,医学博士,博士生导师,博士后合作导师
河南省肿瘤医院内科副主任,呼吸内科三病区主任
美国安德森癌症中心博士后,美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家
国家重点研发计划(科技部、卫健委)评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”,“白求恩式好医生”奖章获得者
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、CSCO血管靶向专委会副主委
中原名医,河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等35个SCI期刊审稿人
《Annals of Translational Medicine》、《中华肿瘤杂志》、
《JCO中文版-肺癌专刊》、 《中国肿瘤临床与康复》编委

王启鸣教授:EGFR-TKI引起的耐药需要进一步活检以明确生物标志物,而MET基因扩增是最常见的EGFR非依赖性耐药机制,占EGFR-TKI获得性耐药原因的5-20%,无论EGFR-TKI是第几代或第几线治疗。

MET扩增导致EGFR-TKI耐药的潜在机制可能与ErbB3(HER3)的磷酸化有关,后者作为PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路中的关键催化剂,在EGFR通路激活的情况下仍然激活旁路信号通路驱动肿瘤的进展。有一些研究证据支持了这一结论。Y.Yarden及其同事的一项研究表明,将mAb33(一种抗HER3抗体)与西妥昔单抗和第三代EGFR-TKI奥希替尼联合使用可显着降低HER3,并使MET表达下调。在另一项研究中,通过抑制MET或MET基因敲除恢复了奥希替尼对ErbB3失活和ErbB3磷酸化抑制的影响。这些证据表明ErbB3的磷酸化参与了MET扩增介导的EGFR-TKI的获得性耐药。此外,在MET-TKIs/EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞系中观察到mTOR和Wnt信号蛋白的上调,这意味着在EGFR-TKI耐药后还有其他可替代的细胞信号通路。

此外,MET-TKIs和EGFR-TKIs对细胞增殖和下游信号转导激活表现出了协同抑制作用。因而MET/HGF信号通路抑制剂和和EGFR信号通路抑制剂的联合方案可能可以协同克服MET扩增介导的对EGFR-TKI的耐药性。


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评论
2023年08月22日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
MET扩增导致EGFR-TKI耐药的潜在机制可能与ErbB3(HER3)的磷酸化有关
2023年08月22日
赵冬梅
前郭尔罗斯蒙古族自治县医院 | 肿瘤科
MET基因扩增是最常见的EGFR非依赖性耐药机制
2023年08月22日
梁留峰
叶县人民医院 | 消化内科
MET基因扩增是最常见的EGFR非依赖性耐药机制,占EGFR-TKI获得性耐药原因的5-20%,