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【35under35】蔡燚医生：根治性前列腺切除术的新趋势——靶向PSMA分子显像术中导航

2023年08月21日

作者：蔡燚

医院：中南大学湘雅医院

蔡燚

主治医师、副研究员、硕士生导师

中南大学湘雅医院泌尿外科
主要从事前列腺癌和结节性硬化症的个体化诊疗及临床转化研究
中华医学会泌尿外科分会(CUA) 基础学组委员
中国医师协会泌尿外科分会(CUDA) 数字与人工智能学组委员
中南大学湘雅医院前列腺癌MDT秘书
中南大学湘雅医院结节性硬化症MDT秘书
主持国家自然科学基金青年基金1项、湖南省重点研发计划项目1项、湖南省自然科学基金青年基金1项
以通讯作者/第一作者在Eur J Nucl Med Mollmaging(2022、2023)、Journal of Urology(2023)等发表SCI论文10余篇，以共同执笔人撰写结节性硬化症共识指南(2020)，副主编专著1部，多项研究被ASCO-GU、NCCN、EAU和AUA等国际会议选中作为会议发言或壁报展出。

前列腺癌在全球男性恶性肿瘤中的发病率和死亡率分别位居第二和第五^{[1, 2]}，根治性前列腺切除手术依然是局限性前列腺癌以及局部进展期前列腺癌患者最主要治疗手段^[3]。但是，前列腺根治术依然面临两大挑战——切缘阳性和盆腔淋巴结清扫。首先，根治性前列腺切除术理论上可实现原发肿瘤的完整切除，但是对于部分局部进展期前列腺癌患者或是有保留性神经需求的局限性前列腺癌患者而言，切缘阳性依然高达20%-30%^{[4, 5]}，切缘阳性与患者术后生化复发及不良预后相关^[6]。因此，如何避免或减少切缘阳性依然是根治性前列腺切除术中的关键问题。其次，尽管盆腔淋巴结清扫术在局限中/低危前列腺癌根治性前列腺切除手术中的获益依然存在争议，但是扩大盆腔淋巴结清扫术对于局限高危或局部进展期前列腺癌患者而言，依然是根治性前列腺切除术中的关键环节。但是传统的术前检查包括CT及MRI均容易漏诊5mm以下盆腔转移性淋巴结，且术中难以实现可疑转移淋巴结准确定位，因此常常导致淋巴结清扫不彻底，影响患者的预后^[7]。因此，在根治性前列腺切除术中对前列腺癌进行实时精准的识别，将有助于实现肿瘤及转移淋巴结的完整切除，并有效降低对重要结构的损害，改善患者长期预后^[8]。

前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种跨膜糖蛋白，其在前列腺癌细胞显著高表达^{[9, 10]}，因此其在前列腺癌精准诊疗中扮演重要角色^[11]。靶向PSMA的荧光成像术中导航技术可以显著提高手术切除的精准度和成功率，从而为前列腺癌患者提供更好的治疗效果[8]。荧光引导手术是利用荧光示踪剂在手术过程中显示癌细胞的技术，该技术可以实现实时的手术导引，帮助外科医生在手术过程中识别肿瘤边缘、定位淋巴结、追踪血管以及发现已扩散至身体其他部位的肿瘤细胞，从而改善患者的预后^[12]。近期，通过PSMA靶向荧光成像来实时识别根治性前列腺切除术中阳性切缘和淋巴结转移的临床试验成果开展，该研究评估了PSMA靶向荧光示踪剂OTL78在前列腺癌患者中的安全性和可行性^[13]。该研究自2020年6月29日至2021年4月1日招募了18名拟行机器人辅助根治性前列腺切除术伴或不伴扩大盆腔淋巴结清扫术的前列腺癌患者，基于给药时间和剂量，患者接受单次静脉输注OTL 78（术前1-2小时0.06mg/kg （剂量队列1），术前1-2小时0.03mg/kg（剂量队列2），或术前24小时0.03mg/kg（剂量队列3）。结果表明OTL78在患者中表现出良好的耐受性，最佳剂量为术前24小时使用0.03 mg/kg。该研究对154个术中区域进行了体内成像，42％成像区域存在前列腺癌组织。不同剂量组的癌症检测灵敏度和特异性各不相同，信号与背景的比率随着剂量的减少和剂量间隔的增加而降低。OTL78可以对手术切缘进行实时评估，结合活体荧光引导的切缘评估和活体切除床评估，可以提供一种高效、实时的技术来实现完整的手术切除。由于在该研究中仅发现少量转移性淋巴结，因此OTL78在发现隐匿性转移性淋巴结方面仍存在一些挑战。

在根治性前列腺切除术中，切缘阳性以及微小转移病灶的精准检测与切除一直是极具挑战性的问题。随着术中引导的技术发展，术中对前列腺癌的精确定位以及必要的切缘检测正逐渐变得可能。

参考文献

1. Sung, H., et al., Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 2021. 71(3): p. 209-249.
2. Wu, L.L., et al., Membrane dual-targeting probes: A promising strategy for fluorescence-guided prostate cancer surgery and lymph node metastases detection. Acta Pharm Sin B, 2023. 13(3): p. 1204-1215.
3. Mottet, N., et al., EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol, 2017. 71(4): p. 618-629.
4. Yossepowitch, O., et al., Positive surgical margins after radical prostatectomy: a systematic review and contemporary update. Eur Urol, 2014. 65(2): p. 303-13.
5. Hofman, M.S., et al., Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multicentre study. Lancet, 2020. 395(10231): p. 1208-1216.
6. Moris, L., et al., Evaluation of Oncological Outcomes and Data Quality in Studies Assessing Nerve-sparing Versus Non-Nerve-sparing Radical Prostatectomy in Nonmetastatic Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2022. 8(3): p. 690-700.
7. Eiber, M., et al., Prostate-Specific Membrane Antigen Ligands for Imaging and Therapy. J Nucl Med, 2017. 58(Suppl 2): p. 67s-76s.
8. Derks, Y.H.W., et al., PSMA-targeting agents for radio- and fluorescence-guided prostate cancer surgery. Theranostics, 2019. 9(23): p. 6824-6839.
9. Lutje, S., S. Heskamp, and A. Cornelissen, PSMA ligands for radionuclide imaging and therapy of prostate cancer: Clinical status. Theranostics. 2015; 5 (12): 1388–1401.
10. Mottet, N., et al., EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG guidelines on prostate cancer—2020 update. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent. European urology, 2021. 79(2): p. 243-262.
11. Lauwerends, L.J., et al., Real-time fluorescence imaging in intraoperative decision making for cancer surgery. The Lancet Oncology, 2021. 22(5): p. e186-e195.
12. Stibbe, J.A., et al., First-in-patient study of OTL78 for intraoperative fluorescence imaging of prostate-specific membrane antigen-positive prostate cancer: a single-arm, phase 2a, feasibility trial. Lancet Oncol, 2023. 24(5): p. 457-467.