中山大学附属第三医院 肝脏外科暨肝移植中心
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员
广东省肿瘤康复学会肝癌专委会委员
广东省器官医学会肝癌MDT专委会委员
主要从事肝癌肝移植的综合诊疗及临床转化研究。
主持国家自然科学基金等7项科研基金，总经费近150万；第一/共一/通讯SCI共15篇，Journal for Immunotherapy of Cancer（IF 10.9 三篇），Nature Biomedical Engineering（IF 28.1）、The American Journal of Gastroenterology等，单篇最高他引超100次，发明专利1项。
获中山大学年度风云人物提名奖、《Cell》2020年中国十大论文奖。Journal for Immunotherapy of Cancer，Journal of Hepatocellular Carcinoma等杂志审稿专家。
IMbrave050 （NCT04102098）是一项Ⅲ期、开放性研究，旨在评估阿替利珠单抗（Atezolizumab）辅助治疗+贝伐珠单抗（Bevacizumab）对比主动监测在根治性切除术或肿瘤消融术后早期复发高风险肝细胞癌（HCC）患者中的应用。达到主要终点后，允许从主动监测交叉Atezolizumab + Bevacizumab组。
【研究背景】
在根治性干预后，如肝部分切除术或肿瘤消融术（微波、射频消融、冷冻消融），HCC患者术后无可用的有效预防治疗，基本上均为临床上发现术后肿瘤复发，然后转为不同的治疗策。2022年之前的辅助试验（TKIs、细胞毒性化疗、维生素等）均未能确定与“监测”相比更好的改善生存期的方案。这对于大约50-60%出现快速复发的患者，对其生存期及预后具有较差的预后评估。IMbrave 050是第一个证明肝细胞癌的辅助治疗可有效减少早期复发的Ⅲ期随机对照试验。该临床试验的研究意义—解决了巨大的医疗需求，目前在辅助治疗背景下尚无获批或有效的治疗选择。其他四项正在进行的Ⅲ期临床试验（CheckMate-9DX [NCT03383458]、KEYNOTE-937 [NCT03867084]、EMERALD-2 [NCT03847428]和JUPITER-04 [NCT03859128]），也将有助于阐明免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂在HCC患者联合治疗中的作用。
二、IMbrave050的设计是什么？
在根治性切除术（切缘清晰（R0）的手术切除或肿瘤消融术）和可选的一轮经导管动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolisation, TACE）（取决于当地标准）后，该临床试验将668例患者随机分为治疗组（Atezolizumab + Bevacizumab每3周一次）和主动监测组。患者最多接受12个月的治疗，直至患者确定出现不可接受的毒性（治疗组）或临床获益丧失（例如复发）。
【观察终点】
1、主要终点: RFS（无复发生存期），定义为从随机化至首次证实发生肝内或肝外HCC（由IRF确定）复发或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
2、次要终点: 包括研究者评估的RFS、OS、至复发时间，以及24个月和36个月时的OS和RFS率，以及至EHS（肝外转移）或Marco VI（大血管侵犯）的时间，此外还将分析PD-L1 +患者的结局。
3、探索性终点: 将评估PROs（患者报告的结局），以及对照组复发后交叉至Atezolizumab + Bevacizumab组的患者结局。
【设计思考亮点】
1、早期复发的定义：存在与早期复发相关的危险因素：高肿瘤负荷（最大病灶直径和病灶数量）、存在微血管浸润（microVI，仅在术后组织学检查时可见）或开始macroVI（MVI Vp1-2）以及组织分化较差（3级或4级）。以上危险因素的阈值主要基于文献综述和指南建议，临床实验设计采用病变尺寸和数量的复合模型，增加了接受手术治疗患者的组织学评估（microVI、macroVI、病理分化级别）。该早期复发的定义具有很强的临床实践价值，IMbrave050的研究结果也将重新赋能早期复发的危险因素，进而对早期复发HCC患者的临床特征进行再定义。
2、BCLC B/C患者的纳入：
病灶数量＞3或病灶数量≤3、直径＞3 cm为BCLC B期患者，指南标准建议的治疗方式为TACE等局部治疗。此外，MVI Vp1-2患者为BCLC C期，指南标准建议的治疗方式为全身系统治疗。那么为什么要纳入这类患者进入根治性切除队列进行研究？
根治性切除或消融治疗患者的选择标准存在争议，目前国际上尚未达成共识。大部分欧洲或美国指南（例如EASL、AASLD）主要或仅推荐BCLC B患者接受TACE局部治疗，然而在亚洲指南（例如APASL、香港指南）中持不同的意见，更新版ESMO建议将切除手术作为BCLC B患者的一种选择。此外，一项临床研究对局部治疗与切除手术在BCLC B患者中的疗效进行对比，结果确定了BCLC B患者行切除手术的有益结局。此项临床研究中有72%的患者来自亚太地区，因此针对BCLC B患者进行根治性切除或消融治疗也更符合实际临床需求。
MVI Vp1-2患者仅在部分地区的临床实践指南中大血管侵犯MVI，在特殊情况下也可进行手术切除，IMbrave050 研究中有纳入MVI Vp1-2的患者，从披露的数据看虽然占比很低，但我们仍期待后续的亚组分析删除这部分数据后的结局表现。
三、IMbrave050的研究结果是什么？
在首次中期分析时（临床数据截止日期为2022年10月），主要终点独立评估的RFS达到了统计学阳性，Atezolizumab + Bevacizumab联合治疗相比主动监测显示出具有统计学意义和临床意义的改善。这是有史以来首个在HCC辅助治疗中显示获益的Ⅲ期临床试验。
【入组患者统计学】
44%的HCC患者在中国招募，其次为韩国和日本。入组HCC患者中62%为HBV感染者，其次为HCV感染者(11%)和酒精(7%)，约27%的患者为非病毒性病因。其中88%的患者进行了根治性切除。
【高危复发患者特征】
针对根治性切除的高复发因素：
1、最多3个肿瘤，最大肿瘤＞5 cm，无论血管侵犯（微血管侵犯或门静脉轻微大血管侵犯-Vp1/Vp2）或低肿瘤分化（3级或4级）；
2、4个或4个以上肿瘤，最大肿瘤≤5 cm，无论血管侵犯（微血管侵犯或门静脉轻微大血管侵犯-Vp1/Vp2）或低肿瘤分化（3级或4级）；
3、最多3个肿瘤，最大肿瘤≤5 cm，伴血管侵犯（微血管侵犯或门静脉轻微大血管侵犯-Vp1/Vp2）或低肿瘤分化（3级或4级）；
针对消融术的高复发因素：
1、单个肿瘤＞2 cm，但≤5 cm；
2、多个肿瘤（最多4个肿瘤），均≤5 cm；
在所有患者中，超过一半的患者有一个与早期复发高风险相关的特征，而另一半有两个或两个以上的特征。所有患者中约半数病灶＞5 cm，病理检查时表现为微血管侵犯的比例约60%，病理低分化（G3-4）的比例约40%，大血管侵犯（Vp1-2）的比例约6%，出现3处以上病变的患者极少（约1%）。
【主要终点结局】
此项临床研究第一次中期分析揭示：主要终点IRF-RFS将在发生事件数243例时进行第一次中期分析，对应α=0.0195，EPR（Event-patient ratio）36.3% （243/668），根据统计学角度其实此类展示的数据并不是很成熟。但在高标准的stopping boundary（α=0.0195）及数据成熟度不高的情况下，IRF-RFS仍旧在第一次中期分析取得了统计学阳性结果（P=0.012＜0.019），这充分显示了两组间疗效的明显差异。值得注意的是，RFS曲线在末期的时候虽然未出现交叉，但两者更加趋近，在本次中期分析时，最低随访时间是10.8个月，中位随访时间是17.4个月；曲线早期分离至最短10.8个月随访时间的曲线分离已经非常成熟。在最短随访和中位随访时间增加了大量删失事件，这些删失是因为在随访时没达到事件，而非死亡或失访等造成的。这些在早期存在的删失，将会低估Atezolizumab + Bevacizumab组的疗效。随着随访的继续进行，这些删失的患者最终会发生事件，有很大可能两条曲线会进一步分开，而非目前的贴近。希望能够看到更多的数据来支持曲线分离和OS的结局（研究设计存在交叉影响的情况下，是有可能看不到阳性结果的）。总而言之，IMbrave050研究的阳性，既有统计学意义，又有临床意义，是治疗领域的巨大突破，巨有里程碑意义。
【次要终点结局】
此次临床研究数据展示的OS数据高度不成熟，因为分析前仅有7%的事件，这意味着在入组的668例患者中，仅发生了47例OS事件，在此阶段无法得出关于OS结局的结论。研究允许主动监测组患者在进展后交叉到Atezolizumab + Bevacizumab组，这是目前uHCC的标准治疗。目前主动监测组有61%的患者发生交叉，同时主动监测组发生交叉的患者其基线比IMbrave150研究患者好（诊断时疾病分期早，在临床实验密切监测的情况下，将会更早的发现肿瘤复发），这将极大地提高主动监测组患者的OS数据，并且研究设计存在交叉影响的情况下，是有可能看不到阳性结果的。
【安全性】
安全性数据显示，安全性特征与每种药物已充分确立的特征一致，且联合治疗的不良事件（Adverse events, AEs）通常可管理，很少发生治疗相关停药。Atezolizumab + Bevacizumab治疗组患者治疗相关AEs发生率为88.3%。Atezolizumab + Bevacizumab治疗组最常见的不良事件依次为蛋白尿(46.4%)、高血压(38.3%)和血小板计数下降(19.9%)。
现行的临床实践针对已经接受了以治愈为目的的治疗（切除或消融），是不接受任何额外的治疗。针对治疗组患者的治疗暴露量非常高，中位治疗持续时间均超过11个月，超过IMbrave150研究人群，AE发生率不可避免会升高。那么这种AEs是否能给患者带来获益，需要进一步观察和思考。
苏公网安备 32059002004080号
