北京大学肿瘤医院 肝胆胰外一科
北京癌症防治学会 肝癌外科治疗专业委员会委员
主要从事原发性肝癌和结肠癌肝转移的基础与临床研究。以第一作者在Annals of Surgery (IF: 12.9), British Journal of Surgery等杂志发表SCI论著10余篇。单篇论文最高他引次数200+。British Journal of Surgery, International Journal of Surgery等杂志审稿人。
肝切除术是肝细胞癌（简称肝癌）根治性治疗的主要手段[1, 2]。然而，即使是接受肝切除术治疗的患者，由于术后的高复发率，5年生存率也仅有50%左右[3]。术前新辅助治疗是减少肿瘤复发、提高手术疗效的一种治疗策略，在非小细胞肺癌、乳腺癌和结直肠癌等恶性肿瘤的治疗中广泛使用[4]。新辅助治疗具有缩小肿瘤负荷、提高R0切除率、筛选治疗方案敏感性和消灭肿瘤微转移灶等潜在优势，但也存在因治疗后肿瘤进展或药物毒副反应导致患者错失手术机会的风险。近年来，以靶向治疗、免疫治疗为主的系统治疗发展迅速，改进的肝动脉灌注化疗（HAIC）也焕发新生，显著提升了中晚期肝癌的治疗疗效，并在术后辅助治疗方面也取得较大进展[5-8]。因此，肝癌的新辅助治疗也受到越来越多的关注。
1. 肝癌新辅助治疗的背景
1.1 肝癌术后的高复发率
根据巴塞罗那肝癌（BCLC）分期系统，肝切除术是早期（BCLC-0/A期）肝癌的标准治疗。由于我国肝癌的早期诊断率低，大部分（约70%）肝癌患者在发现时已是中晚期[9]。按照BCLC分期标准，我国仅有不足30%的肝癌患者有治愈性切除的机会。在2018年以前，由于系统治疗疗效有限，为了提高手术切除率和患者远期生存，我国学者在中晚期肝癌的外科治疗方面做了大量研究工作，对BCLC分期标准提出了挑战。在Yin等[10]的随机对照试验中，肝切除术治疗的中期（BCLC-B期）肝癌患者可以获得41个月的总生存期（OS），明显高于经动脉化疗栓塞（TACE）治疗患者的14个月。Zhong等[11]的倾向评分匹配研究也证实，对比TACE，肝切除术可以给中晚期（BCLC-B/C期）肝癌患者带来更长的远期生存。因此，中国肝癌（CNLC）分期系统将中晚期（CNLC-IIa、IIb、IIIa期）肝癌也纳入了手术切除的范围。肝切除适应症的拓宽，在提高切除率的同时，也带来了更高的术后复发率。我国一项原发性肝癌10 966例外科治疗分析表明，肝癌术后整体5年复发率高达60%，中晚期肝癌术后5年复发率超过80%[12]。肝癌的术后复发，80-90%为早期复发（术后2年内）；而早期复发主要由肿瘤微转移引起。新辅助治疗在缩小肿瘤负荷和消灭肿瘤微转移方面具有优势，是减少肝癌复发、提高手术疗效的一种潜在治疗策略[13]。
1.2 肝癌系统治疗和局部治疗疗效的提升
从2018年开始，以靶向治疗和免疫治疗为代表的系统治疗进入了蓬勃发展期（图1）[14]。2018年发表的REFLECT研究，仑伐替尼将肝癌靶向治疗的客观缓解率（ORR）由索拉非尼的3.3%提升到18.8%。2019年发表的KEYNOTE-240研究，帕博利珠单抗免疫单药二线治疗中晚期肝癌获得了18.3%的ORR。2020年发表的IMbrave150研究[5]，阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案将肝癌系统治疗的ORR进一步提升到30%（更新后数据）[15]，肝癌的系统治疗也从此进入了靶免联合治疗时代。系统治疗有效率的提升，也为探索肝癌的新辅助治疗提供了可能。
图1. 目前主要的系统治疗药物（方案）治疗肝癌的客观缓解率（ORR）
近年来，我国学者采用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案对肝动脉灌注化疗（HAIC）进行了改进，明显提高了肿瘤反应率，且具有较好的安全性[16]。国内一项头对头比较HAIC和TACE治疗不可切除大肝癌（肿瘤直径≥7cm）的III期随机对照试验表明，HAIC组的ORR为46%（RECIST 1.1标准），明显高于TACE组的18%；HAIC组的OS和无进展生存期（PFS）也明显优于TACE组[17]。在安全性方面，HAIC组的严重不良事件发生率为要明显低于TACE组（19%比30%）。
1.3 系统治疗在肝癌辅助治疗取得突破
2023年美国癌症研究协会年会（AACR）公布了III期IMbrave 050研究的中期结果，与主动监测相比，阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗辅助治疗手术切除或消融后疾病高复发风险的肝癌患者可以显著改善无复发生存期（RFS；HR=0.72，P=0.012）[8]。这是首个系统治疗用于肝癌辅助治疗达到主要研究终点的III期研究。阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗组12个月的RFS为78%，高于主动监测组的65%。尽管在12个月以后，两组RFS的差异逐渐缩小并趋于一致，但至少说明阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗辅助治疗可以推迟肝癌的复发。由于阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗的ORR是30%，也就意味着IMbrave 050研究中只有三分之一的患者能从术后辅助治疗真正获益。如果将辅助治疗前移，先行新辅助治疗，对阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗有效的患者再行术后辅助治疗，有望在改善患者生存的同时，减少无效患者的不必要的治疗。
此外，越来越多的研究提示，术前免疫治疗比术后免疫治疗可以发挥更好的手术协同作用[18, 19]。由于术前内源性肿瘤抗原水平较高，新辅助免疫治疗可以激活更多的肿瘤特异性CD8+T细胞，产生更强的免疫反应，达到术前缩小肿瘤体积；同时，激活的肿瘤特异性CD8+T细胞可以通过血液循环清除肿瘤的远处转移和微转移灶[20, 21]。这也让我们对肝癌的新辅助治疗有了更多期待。
2. 肝癌新辅助治疗的定义
美国国立癌症研究院将新辅助治疗定义为“在进行主要治疗(通常是手术)之前，以缩小肿瘤为目的进行的第一步治疗”。新辅助治疗的对象通常是手术可切除的肿瘤患者。因此，如何界定“可切除肝癌”是关键。可切除肝癌的概念包括两个层面。一个是外科学（技术性）的可切除，即肿瘤可以完整切除，且术后患者不出现严重肝功能不全，能够安全渡过围手术期。另一个是肿瘤学的可切除，即肿瘤切除以后，患者可以较非手术治疗生存获益。外科学可切除体现的是肿瘤能不能切除，而肿瘤学可切除体现的是肿瘤该不该切除。
外科学上可切除肝癌的标准几乎没有争议，也比较容易判断。我国《原发性肝癌诊疗指南》将肝功能Child-Pugh A级、ICG 15min滞留率小于30%和标准残肝体积大于30%（伴有慢性肝病或肝硬化的患者，大于40%）作为实施肝切除的必要条件[2]。我们前期研究建立的肝切除术后肝功能不全预测模型，也可以在术前比较准确地预测术后严重肝功能不全的发生风险；高危组患者术后严重肝功能不全的发生率为32%，而低危组仅有3%[22]。
然而，肿瘤学上可切除肝癌的标准，东西方国家存在较大分歧。西方的BCLC分期系统仅推荐肝切除术用于早期（BCLC-0/A期）肝癌[1]。而我国CNLC分期系统将早期（CNLC-Ia、Ib期）和中晚期（CNLC-IIa、IIb、IIIa期）肝癌都纳入了可切除的范围[23]。近年来，随着系统治疗疗效的提升，这一标准也在发生改变。在IMbrave150研究中，阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗不可切除肝癌患者（BCLC-C期占82%）的中位OS达到19.2个月[15]。而在手术切除的晚期肝癌患者中，即使是程式I型的患者，中位OS也仅有15.9个月[24]。我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》已不建议CNLC-IIa期和IIIa期肝癌首选手术切除[2]。
肿瘤学可切除肝癌的标准争议较大，且会随着系统治疗疗效的提升而发生改变；而外科学可切除肝癌的标准争议小且基本固定。因此，以外科学可切除标准来定义肝癌的新辅助治疗可以更清晰地划分新辅助治疗和转化治疗的人群，更好地指导临床实践。在《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识》中[25]，新辅助治疗是指对于技术上可切除（R0切除，剩余肝体积足够）且具有高危复发因素的肝癌患者，在术前先进行的系统治疗或局部治疗；目的是缩小肿瘤，消灭不可见微小病灶或增加手术切缘，从而降低术后复发率。
3. 肝癌新辅助治疗的人群选择
由于CNLC-IIb期和IIIa期肝癌术后复发率高、预后差，直接手术切除并不优于目前的非手术治疗。因此，目前国内的指南和共识均推荐对技术上可切除的CNLC-IIb期和IIIa期肝癌先行新辅助治疗[2, 25, 26]。
CNLC-Ia～IIa期且合并高危复发因素的肝癌患者，是新辅助治疗的潜在获益人群[25]。肝癌的高危复发因素包括肿瘤多发、肿瘤直径>5 cm、肿瘤低分化（Edmondson Ⅲ~Ⅳ级）、微血管侵犯（MVI）或大血管侵犯、淋巴结转移等[27]。CNLC-Ib期和IIa期肝癌患者的肿瘤负荷较大，新辅助治疗如果能缩小肿瘤负荷甚至达到降期，将有望改善这类患者的预后。
微血管侵犯和肿瘤低分化是CNLC-Ia期患者的主要高危复发因素，但需通过术后的病理证实。在IMbrave050研究的亚组分析中，合并高危复发因素的CNLC-Ia期（肿瘤直径≤5cm）患者并不能从阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗的辅助治疗中获益[8]。而且，CNLC-Ia期患者整体预后较好，术后2年内复发率低于30%，5年生存率超过70%[12]。因此，笔者不建议对CNLC-Ia期的肝癌患者开展新辅助治疗。
4.肝癌新辅助治疗的方案选择和研究进展
4.1 介入治疗
（1）TACE
多项前瞻性随机研究表明：肝切除术前新辅助TACE治疗不能降低复发和提高远期生存。1995年来自台湾的一项随机对照研究发现[28]：对于可切除的巨大肝癌（肿瘤直径≥10cm），术前TACE会导致远期生存变得更差，肝外复发率更高。1996年日本的一项随机对照研究报道[29]，术前TACE也不能改善小肝癌（肿瘤直径 2-5cm）的OS和RFS。2009年我国的一项随机对照研究进一步探索了术前TACE在可切除大肝癌（肿瘤直径≥5cm）中的治疗价值[30]，结果表明：术前TACE不仅不能降低复发和改善生存，还会导致10%的患者因肿瘤转移和肝功能衰竭而失去手术机会。在回顾性研究方面，Li等[31]的倾向性评分匹配研究发现：术前TACE可以提高巨大肝癌（肿瘤直径≥10cm）患者的OS和RFS。但由于回顾性研究本身的缺陷，缺失了新辅助TACE后因肿瘤进展或肝功能衰竭而未能行手术切除的患者数据，会导致新辅助TACE疗效的夸大。
（2）HAIC
近年来，我国学者采用的FOLFOX-HAIC治疗不仅在中晚期肝癌领域取得较大进展，在新辅助治疗领域也有突破。与TACE相比，FOLFOX-HAIC治疗肝癌的ORR更高；通常不会造成肿瘤与邻近器官粘连，对后续手术操作影响小；由于不用栓塞剂，也不会导致栓塞综合征和异位栓塞等[16]。因此，HAIC比TACE更适合用于肝癌的新辅助治疗。在一项前瞻性、多中心的III期随机对照试验中[32]，新辅助HAIC治疗可切除的超米兰标准的BCLC A/B期肝癌患者，ORR和疾病控制率（DCR）分别达到63.6%和96.0%（mRECIST 标准），病理完全缓解（pCR）率为10.1%。新辅助HAIC治疗组的OS和PFS均明显优于直接手术组（3年OS率：63.5% 比 46.3%；中位PFS：14.1个月比8.9个月）；但两组患者RFS无统计学差异。此外，与直接手术组相比，新辅助HAIC治疗组的MVI发生率显著下降（11.4%比39.0%）。在安全性方面，新辅助HAIC治疗组只出现了较轻（0~2级）的HAIC相关不良事件，两组的手术相关并发症无明显差异。
4.2 放射治疗
随着放疗技术的进步和精准放疗的发展，放疗在肝癌治疗中的应用越来越广泛，特别在肝癌门脉癌栓的治疗方面优势明显。在Wei等[33]的一项多中心随机对照研究中，164例可切除的合并门静脉癌栓的肝癌患者被随机分到新辅助放疗组和单纯手术组（每组各82例）。结果显示：新辅助三维适形放疗（18Gy/6f）的ORR为20.7%，并且有12例患者达到了癌栓的降期（从程式II/III型退缩至程式I/II型）。新辅助治疗组的OS和无病生存期（DFS）也均明显高于直接手术组（1年OS率：75.2%比43.1%；1年DFS率：20.3%比5.0%）。在Wu等[34]的一项前瞻性II期研究中，38例中央型肝癌接受新辅助调强放疗（放疗剂量:50～60Gy/25～30f），放疗后4-12周行肝癌切除手术，术后5年OS达到69.1%，5年DFS达41.0%；3级以上放疗相关不良事件为7.9%，也没有明显增加手术难度和出现严重的术后并发症。
4.3 系统治疗
近年来，肝癌系统治疗的抗肿瘤疗效取得较大提升，ORR由索拉非尼的3.3%提升到目前阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗的30%（更新后数据）[15]。此外，其他联合方案治疗肝癌的III期研究也取得较好疗效（表1）。
表1 联合方案用于肝癌治疗的疗效
系统治疗的疗效提升为肝癌的新辅助治疗提供了新的思路，越来越多的研究开始尝试将系统治疗用于肝癌的新辅助治疗。一项纳入了9个肝癌新辅助治疗研究的共193例患者的荟萃分析显示[35]：免疫单药或联合治疗用于肝癌的新辅助治疗，安全性较好，整体的pCR率为12.9%，主要病理缓解（MPR）率为27.3%。尽管系统治疗用于肝癌的新辅助治疗仍处于探索阶段，但已展现出较好的前景。为了获得较高的ORR，降低因肿瘤进展而丧失手术机会的风险，靶免联合和双免联合治疗方案是目前肝癌新辅助治疗的主流做法[35]。但考虑到双免联合方案的疾病进展（PD）率较高（约40%），靶免联合方案用于肝癌的新辅助治疗是更为稳妥的选择。
4.4 局部治疗联合系统治疗
He等[40]首次报道了HAIC、免疫和靶向治疗三联治疗晚期肝癌的数据。71例晚期肝癌患者接受FOLFOX-HAIC联合特瑞普利单抗和仑伐替尼治疗，RECIST标准评效的ORR为59.2%，mRECIST标准评效的ORR为67.6%。3-4级治疗相关不良事件虽然高于仑伐替尼单药治疗，但安全可控，未发生治疗相关死亡。谢等[41]探索了FOLFOX-HAIC联合免疫和靶向药物新辅助治疗20例单发Ⅰb期肝癌患者的安全性及有效性。2周期治疗后，ORR和DCR分别为90%和100%（mRECIST标准）；术后病理的pCR率为25%，MPR率为33.3%。安全性方面，7例(35.0%)发生3级以上不良事件，其中1例(5.0%)因5级免疫性肝炎导致死亡。
HAIC联合免疫和靶向的三联治疗策略虽然进一步提升了ORR和pCR率，但是也带来了毒副反应的增加。目前三联策略主要用于肝癌的转化治疗，在新辅助治疗中的应用要慎重。对于肿瘤负荷比较大，特别是临界可切除的肝癌患者，HAIC、免疫和靶向治疗的联合方案可能是比较合适的新辅助治疗策略。对于合并门脉癌栓的患者，放疗、免疫和靶向治疗的联合方案是比较有前景的新辅助治疗策略，目前相关的研究也在开展中[42]。
5. 肝癌新辅助治疗面临的问题和展望
目前评价新辅助治疗有效性的金标准主要是OS和RFS，但是可切除肝癌的OS和RFS相对较长，至少需要2年以上的随访时间。因此选择合适的替代终点有助于及早评估新辅助治疗的疗效。病理学上的缓解与OS和RFS有较好的相关性，由于肝癌新辅助治疗的pCR率只有10%左右，所以MPR可能是合适的替代终点。但是目前肝癌新辅助治疗的MPR判定标准各异，缺乏一个统一的定义。
尽管目前肝癌系统治疗的疗效有了大幅提高，但是ORR也只有30%左右，也就意味着大部分患者实际上不能从新辅助治疗获益。因此，为了提高新辅助治疗的疗效和减少不必要的治疗，如何提前预测肝癌对新辅助治疗的反应和筛选获益人群也是需要进一步探索的问题。
新辅助治疗的发展也会对目前的外科手术策略带来一些挑战。我们传统上认为解剖性肝切除和宽切缘可以降低肝癌的复发率，特别是对于存在MVI的患者。由于新辅助治疗可以降低MVI的发生率和消灭肿瘤微转移，因此，对于新辅助治疗有效的患者，解剖性肝切除和宽切缘的意义可能就不大了。
综上，系统治疗和局部治疗的迅速发展，在显著提升中晚期肝癌的治疗疗效的同时，也为肝癌的新辅助治疗提供了广阔前景。阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗用于肝癌辅助治疗的成功，提示新辅助治疗+手术+术后辅助治疗的治疗模式有望进一步改善肝癌患者的预后。作为一种新的治疗策略，肝癌的新辅助治疗仍处于探索阶段，面临很多需要解决的问题。但随着研究的深入，新辅助治疗必将在肝癌的治疗中扮演重要角色。
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