中山大学孙逸仙纪念医院 肿瘤科 副研究员，硕士研究生导师 主要从事转移鼻咽癌的综合治疗 主持国家自然科学基金青年基金、中国博后特别资助项目 以第一（共一）作者发表SCI收录论文17篇，影响因子大于10分6篇，5分以上15篇，单篇影响因子最高33.001，影响因子累计190+，包括Jama Oncology (2篇)，Clinical Cancer Research, Cancer Communications, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Oncogene等 参与编写人民卫生出版社出版教材一部
根据国际癌症研究总署的统计数据，全球40%的鼻咽癌新发病例在中国, 其中以华南地区最为高发，发病率达25～50/10万[1]。放疗是无远处转移鼻咽癌首选和主要的治疗方法，对早期鼻咽癌有良好的控制，但对局部区域晚期鼻咽癌的治疗尚不足够[2]。在局部区域晚期鼻咽癌最佳综合治疗模式的探索，个体化精准治疗是一直以来鼻咽癌研究领域的重点及难点。
减轻治疗毒副作用
对于Ⅱ期和T3N0无不良预后因素局部中晚期鼻咽癌患者，在放疗基础上联合化疗的生存获益有限，但增加了患者的治疗毒性。中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队针对上述低危中晚期鼻咽癌患者，将单纯放疗与同期放化疗进行疗效对比[3]。该研究共纳入341例鼻咽癌患者，经过46个月的随访，单纯放疗组患者3年无失败生存率非劣于同步放化疗组（90.5% vs. 91.9%；非劣效P<0.0001），但是单纯放疗组的患者3~4级的急性治疗毒性发生率显著降低（17% vs. 46%）。另外，单纯放疗组患者的生活质量明显优于同期放化疗组。这一研究成果优化了这部分患者的综合治疗模式，提高了治疗比。
与此同时，对于相对低危的局部中晚期鼻咽癌，能否通过降低化疗强度来降低患者的毒副作用且不影响治疗疗效。2022年中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队发表了一项2期随机对照临床研究[4]，利用血浆EBV-DNA（<4000拷贝数/ml）筛选相对低危的局部中晚期（Ⅲ-ⅣA）鼻咽癌患者。研究将2疗程顺铂同步与3疗程的同步化疗组进行对比，结果显示2疗程顺铂化疗非劣于3个疗程的顺铂同期化疗的疗效（88.0% vs 90.4%，非劣效P= 0.014），且治疗毒性显著降低，生活质量明显提高。该研究为相对低危的局部中晚期鼻咽癌患者降低化疗强度提供了循证医学依据。
除了从化疗的强度上减少患者的毒副作用，研究者们还针对靶区的范围和剂量对患者治疗副作用进行了探索。鼻咽癌淋巴结的转移大部分转移发生在同侧淋巴结引流区，且遵循由上至下转移的规律，极少发生跳跃式转移。基于此，中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队开展了一项多中心3期临床试验，该研究对鼻咽癌颈淋巴结阴性侧选择性上颈预防照射对比全颈预防照射的方式进行了比较[5]。研究共入组446例患者，经过中位随访53个月， 3年无颈淋巴结复发生存率在上颈部照射组和全颈部照射组中无显著差异（97.7% vs. 96.3%；P=0.85）。上颈部照射组晚期毒性的发生率相比全颈部照射组明显降低。
另外，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队通过降低放疗剂量的尝试有望给低风险患者减少治疗的毒副作用，增加患者的生活质量[6] 。该项2期临床试验提示，低危Ⅲ期鼻咽癌患者在接受2疗程TPF（紫杉醇脂质体、顺铂和氟脲嘧啶）诱导化疗后，达到完全或部份缓解（CP/PR），且血浆EBV-DNA降至无法测出，其后接受60 Gy的调强放疗和同期顺铂化疗。中位随访时间为25.8个月时，2年无进展生存达到了94.8%，且没有观察到3级以上的远期毒性。该试验为进一步开展“降低放疗剂量”的随机对照研究提供了基础。
增加治疗疗效
中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队评价GP两药方案（吉西他滨+顺铂）诱导化疗与同期放化疗的疗效比较[7]。经过70个月的长期随访发现：同期放化疗前增加GP方案诱导化疗，可将5年总生存率从78.8%提高到87.9%，P=0.001,且未增加患者的晚期治疗毒性。该研究奠定了诱导化疗+同期放化疗在中晚期鼻咽癌中的地位。
诱导化疗+同期放化疗作为局部中晚期鼻咽癌的标准方案之一，但是标准的的诱导化疗方案目前是不确定的。中山大学肿瘤防治中心夏向燕群教授团队针对高危的IVA期鼻咽癌患者，比较TPC三药方案（紫杉醇+顺铂+卡培他滨）诱导化疗与PF两药方案（顺铂+氟尿嘧啶）诱导化疗的疗效[8]。该研究共纳入238例患者，经过48个月的随访，TPC方案组3年无失败生存率显著优于PF方案组（83.5% vs. 68.9%；P=0 .004）；TPC方案组和PF方案组的3-4级急性毒性分别为57.6% vs. 65.8%，3-4级晚期毒性为：13.6% vs.17.9%。
尽管大多数局部晚期鼻咽癌患者在接受标准治疗（同步放化疗加或不加诱导化疗）后可以达到完全临床缓解，但复发风险仍然很高。中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队提出了节拍卡培他滨辅助化疗方案[9]。研究中位随访38个月后，节拍卡培他滨治疗组的3年无失败生存率（FFS，入组至治疗失败）显著更高（85.3% vs 75.7%），复发或死亡的分层风险降低50%（HR 0.50 [95% CI 0.32–0.79]；p=0.0023）。
中山大学肿瘤防治中心麦海强团队，联合全国四所癌症中心，共招募了240名初诊无转移的N2-3期鼻咽癌患者[10]。研究结果发现，DDP同期放化疗后联合GP方案较传统的PF方案辅助化疗，可将患者的3年无进展生存率从71.5%提升到83.9%，3年累积远处转移率从22.3%降低到10.9%，3年累积局部区域复发率从13.2%下降到2.6%。在毒性反应方面，GP化疗组最常见的3级以上的急性不良反应包括白细胞减低及粒细胞减低。PF化疗组最常见的3级以上的急性不良反应则包括黏膜炎及腹泻。
近年免疫治疗在肿瘤各个领域不断取得的突破和发展，以 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫联合治疗方案改变了许多鼻咽癌患者的预后和结局。2023年ASCO会议上，首次报道了 PD-1 抑制剂联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的一项多中心 III 期临床研究[11]，该研究共入组了 425 例患者，患者随机分配入组并接受吉西他滨联合顺铂诱导化疗和同期放化疗的标准治疗方案和信迪利单抗联合标准治疗的方案。该研究主要终点是患者无事件生存 (EFS)。研究结果显示，中位随访 42 个月，信迪利单抗联合标准治疗组患者 3 年 无事件生存（EFS）率从 76.0% 提高到了 86.1%，事件发生风险降低了 41%（HR=0.59[0.38-0.92]，P=0.019)，除此之外，局部区域复发和远处转移风险分别降低了 48% （HR=0.52[0.27-0.97]，P=0.038)和 43%（HR=0.57[0.33-0.98]，P=0.039)。在安全性方面，两组的 3-4 级不良反应发生率分别为 74.2% 和 65.4%，信迪利单抗组和标准治疗组分别有 2 例和 1 例患者出现 5 级不良反应。信迪利组 3-4 级免疫相关不良反应的发生率为 9.6%，包括皮疹、瘙痒和淀粉酶升高等。有 70% 的患者能够完成方案规定的 12 次信迪利单抗治疗。因此，信迪利单抗联合标准治疗是有效且安全的治疗选择。随着治疗模式和方案的不断迭代，相信未来会给更多局部中晚期鼻咽癌患者带来治愈希望！
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