广东省人民医院 普通外科/胰腺中心（胰腺外科）
医学博士，毕业于中山大学
广东省抗癌协会胰腺癌青年委员会委员
广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会术中辅助诊断学组秘书
IHPBA协会成员。
熟练掌握胆道疾病、胆囊结石等良恶性疾病，肝脏、胰腺良恶性胂瘤等的外科诊治。
主持国家自然科学基金1项，省市级基金3项。至今以第一作者和通讯作者（含共同）发表SCI论文近30篇，影响因子150+，其中10分以上3篇，包括Nature Communications等。
曾获2021年华南国际胰腺微创高峰论坛-辩论赛优秀辩手；2019中国器官移植大会研究生risingstar参与奖；ATW 2018-Travel Grant等。
1.KRAS Mutation在胰腺癌中的矛与盾
胰腺癌目前在全球范围内是第七大致命癌症，同时也是发病率与死亡率最接近的恶性肿瘤之一（2020年全球新增患者495,773例，死亡患者466,003例），其五年生存率仅为9%至11%，严重危害人类的生命健康1,2。根据中国医学科学院国家癌症中心最新发布的数据，预计2022年中国新增胰腺癌患者将达到134,374例，而胰腺癌相关死亡患者将达到131,203例。在各类肿瘤中，胰腺癌的发病率位列第八，死亡率则位列第六3。胰腺癌患者中绝大多数PDAC（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma）患者体细胞存在着KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A等基因的突变，其中约90%的PDAC患者呈现KRAS基因突变4,5。虽然KRAS基因突变在胰腺癌中占主导地位，但仍有少数肿瘤表现出野生型KRAS基因，这种情况下可能存在其他未知的驱动因素。如图1所示，KRAS信号不仅具有细胞内的自主活性（例如影响细胞生长、增殖、代谢等方面），还会对肿瘤微环境产生非细胞自主的影响3。在PDAC患者中，常见的KRAS突变出现在G12密码子中。其中，G12D突变在44%的患者中出现，而G12V和G12R分别占34%和20%，居于第二和第三位。尽管G12C突变只在PDAC患者中占3%，但已经证实使用针对该突变的抑制剂，如Adagrasib（Krazati）和Sotorasib（Lumakras），能够改善治疗预后。综上所述，KRAS基因突变在推动胰腺癌的发生发展中起关键作用，同时也有望成为胰腺癌治疗的重要靶点。可以说，KRAS基因突变既是恶魔，也是天使。
图1. (A) Activation of Kras protein and its downstream intracellular pathways. (B) Different therapeutic strategies targeting the KRAS gene and Kras protein.
2. 靶向胰腺癌KRAS突变的研究进展
胰腺癌的药物治疗主要涵盖五类化疗药物（吉西他滨类、氟尿嘧啶类、奥沙利铂类、紫杉醇类和伊立替康类）以及两种靶向药物（口服小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和静脉注射用尼妥珠单抗）。在这些治疗选项中，GEM/nab-PTX（吉西他滨/纳米白蛋白结合型紫杉醇）和FOLFIRINOX（奥沙利铂/伊利替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙）方案被广泛认可并用作一线化疗方案。总体而言，2022年的药物治疗方案并未发生重大变化，但某些药物在临床试验中展现出了良好的前景。多年来，KRAS基因一直被认为是胰腺癌中难以成药的重要靶点，近年来这种局面已经发生了改变。随着第二代KRAS G12C高选择性抑制剂Sotorasib（AMG510）和Adgrasib（MRTX849）的问世， KRAS作为药物靶点成为可能。这些抑制剂能够特异性地与突变的KRAS G12C结合，将其固定在非活性状态。相关临床研究显示其在KRAS G12C突变相关肿瘤治疗方面取得了良好的效果，并已获得美国FDA的快速批准用于肿瘤的治疗6,7。
在临床试验CodeBreaK100的第1期和第2期中，美国MD安德森癌症中心的研究团队发现Sotorasib在治疗KRAS G12C突变的胰腺癌患者中也取得了显著效果8。该研究招募了38名携带该基因突变的胰腺癌患者，其中55%的患者在初次诊断时已进入晚期（IV期），且所有患者均具有转移性疾病。研究结果显示，Sotorasib用于KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者，其疾病客观缓解率（ORR）达到21%，疾病控制率（DCR）为84%，患者的中位总生存期（OS）为6.9个月，治疗的安全性也表现良好。这项研究表明，Sotorasib治疗KRAS G12C突变的胰腺癌取得了安全和有效的成果。需要特别注意的是，研究中的大多数患者此前已尝试过其他治疗方法，而与先前的二线化疗相比，Sotorasib表现出更好的疗效8。
KRAS G12C抑制剂联合其他抗肿瘤方式有望极大提高胰腺癌的治疗效果（图2）。研究者通过对接受KRAS G12C抑制剂治疗的癌症患者数据的分析，发现将KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗可以显著提高治疗效果。此外，研究也表明在KRAS G12C突变结直肠癌患者中，将KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂西妥昔单抗联合治疗，其客观缓解率达到了43%。这为未来Sotorasib与其他药物联合治疗实体瘤带来了更多的希望。目前一些联合疗法的临床试验正在进行中，包括检查点抑制剂Pembrolizumab与KRAS G12C抑制剂Sotorasib的联合治疗（NCT04185883）、Pembrolizumab与Adagrasib的联合治疗（NCT04613596）、Sintilimab与LY3537982的联合治疗（NCT04956640）、Atezolizumab与GDC-6036的联合治疗（NCT04449874）以及Spartalizumab与JDQ443的联合治疗（NCT04699188）。另外一方面，鉴于胰腺癌特殊而复杂的肿瘤微环境，有学者提出将KRAS靶向药物与胰腺肿瘤微环境调节剂相结合，以提高药物递送效率并增强治疗效果。这种思路尚需通过临床试验来验证其疗效和安全性，但具有潜在的创新意义，有望为胰腺癌治疗带来新的突破。
图2. KRAS G12C抑制剂联合其他抗肿瘤方式有望极大提高胰腺癌的治疗效果。
然而，值得注意的是，KRAS G12C突变只在少数携带KRAS突变的癌症患者中出现，尤其在胰腺癌（PDAC）患者中，仅占不到1%。相比之下，KRAS G12D突变在约40%的PDAC患者中普遍存在，突显了该等位基因的重要性。最近，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员报道了一种新型的小分子抑制剂，可以靶向突变KRAS G12D。这项研究使用的小分子抑制剂名为MRTX1133，专门设计用于KRAS G12D突变体。该抑制剂不仅能够靶向突变蛋白，还能够招募免疫系统进行协同杀伤。目前，MRTX1133正在进行临床试验阶段，人们对其结果充满期待9。最近，发表在学术期刊《Cancer Research》上的一项研究也取得了重要发现。研究发现，MRTX1133与阿法替尼（Afatinib）的联合疗法具有显著的协同效应。这种联合疗法有望克服目前胰腺癌治疗耐药的困难，并且可能提高患者的存活率。这个发现为胰腺癌的治疗提供了新的可能性，尤其是在针对KRAS G12D突变的治疗。虽然这项研究结果非常令人期待，但还需要进一步的临床试验来验证其疗效和安全性10。
3. KRAS 突变的靶向性疫苗
除了靶向药物，另一种利用KRAS突变进行治疗的方法是疫苗接种。例如，一种研究性的KRAS靶向疫苗ELI-002旨在激活淋巴结中的特异性免疫活动，从而促进这些药物的长期效果。然而，传统疫苗成分（如肽抗原和分子佐剂）在给药后会迅速被毛细血管吸收，从而导致难以有效地输送到淋巴结，而淋巴结是协调免疫反应的关键部位。在2023年ASCO会议上，发布了ELI-002疫苗的AMPLIFY-201试验初步结果。该试剂是一种淋巴结靶向癌症疫苗，包含了经过修饰的KRAS G12D和G12R肽抗原，以及Toll样受体9（TLR9）激活剂。在参加AMPLIFY-201研究之前，患者需要接受局部治疗，包括手术加新辅助/辅助化疗。在筛选期间，对92名患者进行了G12R或G12D突变KRAS变异的评估，对无疾病证据的成像进行了评估，并对通过循环肿瘤DNA阳性或阳性血清生物标志物证实的微小残留疾病状态进行了分析。值得注意的是，突变型KRAS特异性T细胞反应平均增加了56倍。此外，患者对G12D和G12R之外的多种突变KRAS抗原产生了广泛的反应。
另外，2022年发表在世界知名的医学期刊《The New England Journal of Medicine》中的一项研究显示，使用靶向癌细胞表达的KRAS G12D突变体的自体T细胞疗法（TCR-T疗法）可以显著缩小胰腺癌患者体内的肿瘤。研究结果显示，在接受TCR-T疗法治疗后，患者获得部分缓解，内脏转移瘤体积缩小72%，且患者的缓解在6个月时仍然得到维持11。
4.展望
胰腺癌治疗亟需取得新的突破，开发新型治疗药物和方法是克服这一难题的唯一方式。KRAS基因作为胰腺癌最主要的突变基因，具备深入研究的价值。当前，我们已经目睹了一些曾被视为难以实现的科研成果，如KRAS G12D小分子抑制剂和新生抗原特异性TCR-T细胞，这些成果为未来胰腺癌诊断和治疗技术的发展奠定了基础。
1. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., and Bray, F. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 71, 209-249. 10.3322/caac.21660.
2. Siegel, R.L., Miller, K.D., Fuchs, H.E., and Jemal, A. (2022). Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 72, 7-33. 10.3322/caac.21708.
3. Buscail, L., Bournet, B., and Cordelier, P. (2020). Role of oncogenic KRAS in the diagnosis, prognosis and treatment of pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 17, 153-168. 10.1038/s41575-019-0245-4.
4. Cao, L., Huang, C., Cui, Z.D., Hu, Y., Lih, T.M., Savage, S.R., Krug, K., Clark, D.J., Schnaubelt, M., Chen, L., et al. (2021). Proteogenomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cell. 184, 5031-5052. 10.1016/j.cell.2021.08.023.
5. Leidner, R., Sanjuan, S.N., Huang, H., Sprott, D., Zheng, C., Shih, Y.P., Leung, A., Payne, R., Sutcliffe, K., Cramer, J., et al. (2022). Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 386, 2112-2119. 10.1056/NEJMoa2119662.
6. Canon, J., Rex, K., Saiki, A.Y., Mohr, C., Cooke, K., Bagal, D., Gaida, K., Holt, T., Knutson, C.G., Koppada, N., et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 575, 217-223. 10.1038/s41586-019-1694-1.
7. Fell, J.B., Fischer, J.P., Baer, B.R., Blake, J.F., Bouhana, K., Briere, D.M., Brown, K.D., Burgess, L.E., Burns, A.C., Burkard, M.R., et al. (2020). Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRAS(G12C) Inhibitor for the Treatment of Cancer. J. Med. Chem. 63, 6679-6693. 10.1021/acs.jmedchem.9b02052.
8. Strickler, J.H., Satake, H., George, T.J., Yaeger, R., Hollebecque, A., Garrido-Laguna, I., Schuler, M., Burns, T.F., Coveler, A.L., Falchook, G.S., et al. (2023). Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 388, 33-43. 10.1056/NEJMoa2208470.
9. Kemp, S.B., Cheng, N., Markosyan, N., Sor, R., Kim, I.K., Hallin, J., Shoush, J., Quinones, L., Brown, N.V., Bassett, J.B., et al. (2023). Efficacy of a Small-Molecule Inhibitor of KrasG12D in Immunocompetent Models of Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 13, 298-311. 10.1158/2159-8290.CD-22-1066.
10. Gulay, K., Zhang, X., Pantazopoulou, V., Patel, J., Esparza, E., Pran, B.D., Ogawa, S., Weitz, J., Ng, I., Mose, E.S., et al. (2023). Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Res. 10.1158/0008-5472.CAN-23-1313.
11. Leidner, R., Sanjuan, S.N., Huang, H., Sprott, D., Zheng, C., Shih, Y.P., Leung, A., Payne, R., Sutcliffe, K., Cramer, J., et al. (2022). Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 386, 2112-2119. 10.1056/NEJMoa2119662.
苏公网安备 32059002004080号
