天津医科大学肿瘤医院 肝胆肿瘤科
天津市抗癌协会肝胆专委会 秘书
天津市健康教育协会肝胆外科专委会 委员
天津市科技进步二等奖
主要完成人;主持天津市教委科研计划项目1项、天津市卫健委课题1项
以第一作者及共同第一作者身份发表SCI论文5篇，累计影响因子40.3
肝细胞肝癌是我国乃至世界上发病率和死亡率较高的常见恶性肿瘤。 由于其具有肿瘤异质性且易发生远处播散转移，肝癌患者的预后往往较差，但传统的干预治疗选择却较为有限。目前，以根治性肝切除术和肝移植术为首的外科治疗策略仍是肝癌患者治疗的首选方案，然而随着区域性、系统性治疗的发展，一定程度上增加了可行外科治疗的患者比例以及延长部分患者的生存预后。因此，在新时代下，肝癌外科治疗策略的转变就显得尤为关键。为了实施这种治疗概念并充分利用新辅助治疗策略的潜力，我们需要使用更多高级别的循证医学证据以指导治疗决策。
关键词：肝细胞肝癌；外科治疗；新辅助治疗
The change of surgical treatment strategy for liver cancer in the new era
Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common malignant tumor with high morbidity and mortality in China and even in the world. Because of its tumor heterogeneity and distant spread metastasis, the prognosis of patients with liver cancer is often poor, but the choice of traditional treatment is limited. At present, surgical treatment strategies such as radical hepatectomy and liver transplantation are still the first choice for patients with liver cancer. However, with the development of regional and systematic neoadjuvant therapy, to a certain extent, it increases the proportion of patients with feasible surgical treatment and prolongs the survival prognosis of some patients. Therefore, in the new era, the change of surgical treatment strategy for liver cancer is particularly critical. In order to implement this treatment concept and make full use of the potential of neoadjuvant therapy strategies, we need to use more high-level evidence-based medicine to guide treatment decisions.
Key words: Hepatocellular carcinoma, surgical treatment, neoadjuvant therapy
全球约一半的新发肝癌患者来自中国[1]。而它的死亡率在我国所有恶性肿瘤中位列第二, 每年大约有30-40万人死于HCC[2]。我国肝癌治疗现状调查显示，约有70%以上肝癌患者确诊时已处于中晚期[3]，根据欧洲肝脏研究学会（EASL）指南中的巴塞罗那分期标准（BCLC stage）推荐的治疗方案均已失去手术机会，主要治疗手段是介入或者系统治疗[4]。
一项来自东方肝胆的随机对照研究比较了部分肝切除术与经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗超米兰标准的（BCLC B期）可切除多发性HCC患者[5]。研究发现，与常规TACE相比，部分肝切除术治疗的患者可获得更长的总生存期。另一项研究通过对日本全国调查数据的分析，评估肝切除（LR）对肝癌门静脉瘤栓形成（PVTT）患者（BCLC C期）的生存益处。分析发现，只要PVTT局限于一级分支，经LR治疗后的患者具有更长的总生存期[6]。其他研究的也得出相似的结论，BCLC B或C期的患者如果能接受手术切除，其远期生存明显要优于BCLC指南所推荐的治疗方案，因此中晚期肝癌外科治疗的有效性得到了验证。同时随着现代肝脏外科技术的快速发展，如术前肝储备功能评估、术前三维可视化技术、术中超声技术、ICG荧光影像技术、精准肝切除、腹腔镜、机器人技术[7]和联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（ALPPS）等和围手术期治疗的不断进步，肝切除的手术死亡率降到了1%以下。中晚期肝癌的手术切除的安全性得到了很好的保障。因此基于这些研究数据，我国2019版《原发性肝癌诊疗规范》对于外科切除的适应症进行了拓展，中国分期的外科指征从Ia期扩展到IIIa期，也就是原来BCLC 的A期到C期。手术切除适应症的拓宽，虽然带来了更高的手术切除率，但是IIa期至IIIa期的肝癌无疑具有术后高复发风险的因素，因此扩大的手术适应症同样带来了更高术后的复发率。HCC经肝切除术后5年复发转移率高达40%-70%，具有高危因素的HCC患者术后复发率更高，5年复发率可高达82%[8]。因此，术后的高复发率是影响HCC患者5年生存率提高的主要原因[9]。根据2008-2013年中国112 家医疗机构的统计结果：共有42,573例病人行肝切除术为主的外科治疗，其中33,700例为有效病例，这其中67%为原发性肝癌，而这些接受手术切除的患者术后1年、3年和5年总生存率也仅仅为73.2%、28.8%和19.6%，[10]。这一数据一方面表明我国肝癌患者术后的长期生存率还有待提升，另外一方面也显示肝癌仅仅靠外科切除来提高生存获益是有限的。
一、新辅助治疗在肝癌中应用的背景
目前公认的造成术后高复发风险的因素有很多，既包括手术因素，如非解剖性肝切除（仅用于2-5cm的HCC患者）、手术切缘残留、较大量的出血和输血、医源性肿瘤逃逸破裂等；临床病理学因素诸如肿瘤低分化、肿瘤直径＞5 cm、血管侵犯、卫星灶、肿瘤分期较晚、无完整包膜、肿瘤数目≥3个、淋巴结转移
、邻近器官受侵、术前AFP高水平等；还有背景肝病因素（感染病毒性肝炎及肝硬化）也是肝癌复发的高危因素之一[11]。因此，2019年新版《原发性肝癌诊疗规范》重点关注术后复发转移的防治以及改善长期预后等方面提出了诸多的推荐方案和意见。如预防性TACE治疗（证据等级2，高危复发）、抗病毒治疗（证据等级1，合并HBV）、槐耳颗粒（证据等级1）、干扰素-α（证据等级2）、索拉非尼（高危复发）的使用等[12]。近两年肝癌靶向和免疫药物的不断涌现，为非手术肝癌的治疗带来了希望，因而靶向、免疫等新的系统治疗作为肝癌术后辅助治的方法已经成为目前肝切除术后的热点，不同术后辅助治疗的方案如免疫单药、靶向单药、免疫靶向联合方案、细胞免疫治疗等临床试验的方案都在开展当中，在不远的将来，术后辅助治疗孰优孰略必将一见分晓。
但是在这种背景下面我们不仅需要进一步思考，肝癌复发主要分为早期复发（术后2年内，肝内播散）和晚期复发（术后2年后，多中心起源癌变）。早期复发占术后复发的80%-90%。多见于单克隆起源，主要来源于肝癌切除术后残留癌细胞[13]。早期复发常见为多发病灶，在发现肿瘤转移病灶的同时很可能还隐藏其他影像学检查无法探及的微小转移灶，因此预后通常较差。晚期复发约占术后复发10%-20%，多见于多克隆起源，主要来自肝脏多中心起源的新生肿瘤。晚期复发由于是新生肿瘤，因此预后相对较理想[9]。而众多术后辅助治疗除了抗病毒治疗是针对肝癌晚期复发的病因治疗之外，其他所有的术后辅助治疗包括目前的靶向免疫治疗针对的目标都是术后的早期复发。这种早期复发与其说是根治术后早期复发，不如说实际上传统我们认为的肝癌根治术实际上是肝癌的姑息切除术，因为在切除主瘤的同时，在切除范围之外就已经存在了微小的转移病灶。有文献显示大肠癌即便原发灶只有针尖大小的时候可能就已经存在了肝转移或者肺转移的潜能，转移播种通常发生在诊断和手术前数年的更早期，此时肿瘤转移在临床中尚无法检测[14]，而肝癌患者的发生发展过程更是因由景性肝病进展为肝硬化，肝硬化结节基础上转变为高低级别硬化结节，进而变成早期癌，因此潜在的微小癌的存在的可能性更大。针对这些可能的早期转移，与其切除术后进行辅助治疗，不如治疗前移至术前。新辅助治疗的优势主要表现在使患者更早获得多学科、系统性的治疗，控制微小的转移病灶，减少手术前的肿瘤负荷，提高完全性切除，延长复发及生存期等[15-17]。并且对于那些2-3个月短期内就发生疾病进展的患者被认为很难直接从手术获益，此时新辅助治疗可起到筛选作用，从而避免这部分患者受到不必要的手术创伤[18]。新辅助治疗在诸如肺癌、乳腺癌[19]、膀胱癌[20]、结直肠癌[21]以及黑色素瘤[22]等多个癌种中已经显示了很好的疗效。多个指南均作为常规推荐。
特别是目前的免疫治疗药物在新辅助治疗中具有独特优势。免疫治疗后恢复活力的肿瘤特异性CD8+T细胞会重新扩增，杀死现有的肿瘤后并再次循环到血液中。原发肿瘤切除后，剩余的循环中的肿瘤特异性CD8+T细胞和转移部位存在的T细胞可以保留稳定的肿瘤特异性CD8+T细胞库[15]
不像转化治疗和辅助治疗目前已经成为肝癌治疗的热点，肝癌新辅助治疗的认识却刚刚开始，clinical trial数据库显示，截止2020年10月全球与肝癌新辅助治疗相关的有价值的项目仅有24项，其中和靶向免疫治疗相关的只有15项，而靶向联合免疫治疗仅有1项。因此，肝癌的新辅助治疗在配合外科治疗中还未得到充分重视。
二、新辅助治疗在肝癌患者中的适应人群
上海东方肝胆外科研究了PVTT Ⅲ型的肝癌患者术前体外放疗联合手术切除对比单纯手术切除的生存情况。在17例（20.7%）部分缓解（PR）患者中，有12例PVTT从III型降级为II型或从II型降级为I型。新辅助术前放疗（RT）组相比单纯手术组长期总生存期（OS）和无病生存期 （DFS）显著增加。并且，新辅助放射治疗可显著降低合并门脉癌栓的肝癌复发和死亡风险[23]。巨大肝癌患者也可从术前TACE中获益。一项回顾性研究通过使用多中心数据库研究了2004年至2014年间因巨大肝癌进行根治性切除且无大血管侵犯的病例。评估术前TACE与围手术期结局、总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）之间的关系。术前TACE患者的死亡率和复发率低于无TACE组患者（67.9％ vs 81.0％和76.2％ vs 85.7％）（p = 0.052和0.116）；术前TACE患者中位OS和RFS分别为32.8和12.9个月，优于无TACE患者的18.1和4.1个月（p = 0.023和0.009）；并且术前TACE是获得更好OS的独立相关因素[24]。因此，新辅助治疗在诸如伴有门静脉癌栓、肝巨大肿瘤及肝多发肿瘤等的HCC患者中具有更为重要的作用，特别是我国原发性肝癌诊治规范基于BCLC指南扩大的那部分手术切除的患者，均属于术后高复发风险的患者，均是新辅助治疗的目标人群。
三、新辅助治疗方案的选择的依据
1、客观缓解率（ORR）是评估新辅助治疗疗效的一项重要指标。目前研究显示单一药物治疗的ORR获益有限。研究发现索拉非尼单药治疗后的ORR仅为3.3%[25]，卡博替尼单药ORR为4.0%[26]，瑞戈非尼为ORR为6.5%，仑伐替尼单药的ORR约为18.8% [27]。PD-1类药物帕博利珠单抗ORR为18.3%，纳武利尤单抗ORR为15.0%，卡瑞利珠单抗患者的ORR仅为14.7%[26]。联合治疗相比单一用药带来了更高的ORR获益，联合用药或将开启肝癌新辅助治疗的新时代。2019年第五届欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)中IM brave 150的研究结果显示，对既往未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，与标准方案索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR为27.0%。Xu等的研究也表明卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案后的ORR达到26.5%[28]，2019年ESMO大会在关于K药联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的Ib期最新研究数据中，联合用药后ORR为40.3%。Qin等研究发现卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼ORR为44.4%[29]。2020年的ASCO-GI中一项关于仑伐替尼联合纳武利尤单抗在不可切除的HCC患者中应用的1b期临床研究显示，仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗后ORR为54.2%。因此靶向联合免疫治疗相较于靶向、免疫单药在新辅助治疗中更具优势。
2、疾病稳定率（DCR）是评价新辅助治疗效果的又一重要指标。目前大家对于新辅助治疗的存疑在于因为新辅助治疗的患者均为可手术切除的，如果治疗过程中肿瘤进展把可切除延误为不可切除，医生、患者和家属的多数难以接受，因此新辅助治疗的方案必须具有较高的疾病稳定率才能保证治疗过程中肿瘤不会有太多的进展。有研究发现联合用药的DCR同样高于单一用药[30]。REFLECT研究在不可手术切除的晚期肝癌患者中，对比仑伐替尼和索拉非尼作为一线治疗的效果。结果显示，使用仑伐替尼后患者DCR为73.8%，单一使用索拉非尼的DCR为50%。2019年ASCO年会上一项研究显示单独使用怕博利珠单抗治疗的DCR为62.2%。大会还公布了1/2期CheckMate-040临床研究中纳武利尤单联合伊匹木单抗后DCR为54%。2019年在西班牙巴塞罗那举行的ESMO大会上，Lee课题组公布了PD-L1抑制剂atezo联合贝伐珠单抗在晚期HCC治疗中的最新研究,联合使用Atezo+贝伐珠单抗后的DCR为72%。在2019年美国癌症研究协会年会（AACR）上，一项关于帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的安全性和疗效的研究结果显示联合用药的DCR为93.3%。2020年召开的 ASCO GI大会上也公布了仑伐替尼联合纳武单抗一线治疗不可切除肝细胞（HCC）Ⅰb期临床研究，联合用药的DCR高达96.7%。可见联合用药相对单一用药的疾病稳定率优势显著，因此靶向联合免疫作为新辅助治疗的接受度会更大。
3、无进展生存期（PFS）同样也是评价疗效的重要指标，一定程度上决定新辅助治疗的疗程长短。新辅助治疗疗程过短药物尚未达到最大效果，起不到消灭微小转移灶的作用，疗程过长又有可能造成肿瘤耐药病情进展，同时过长的药物使用也会对肝脏造成一定损伤，术后肝功能不全或者肝衰的风险增加，因此理想的新辅助治疗的疗程是转化即止。目前晚期肝癌系统治疗的起效周期周期可大致为2-4个周期（2-3月），而目前晚期肝癌单药治疗的PFS最短时长为2.8个月（索拉非尼）[25]，最长为7.4个月（仑伐替尼）[27]。联合治疗中PFS最短时长为5.6个月（阿特珠单抗联合贝伐单抗）[31]，最长为9.3个月（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）[32]。据此新辅助治疗的疗程应控制在起效周期之间，同时在PFS之内，3个月内的新辅助治疗应该是可行的。
4、肝脏相关III级及以上AE（不良反应）则应作为评价新辅助治疗安全性的重要指标。只有保证了肝脏功能不受太多影响，才可避免增加术后肝衰风险，才能保证新辅助治疗后还能顺利安全地进行肝切除。目前系统治疗治疗中，靶向、免疫单药或者靶向联合免疫治疗的肝脏III级以上相关不良反应均在10%或以下，如帕博利珠单抗联合仑伐替尼约为10.4%；纳武利尤单抗联合仑伐替尼约为10%，从这方面衡量，都符合新辅助治疗的要求。
四、存在的问题与挑战
外科治疗目前仍然是肝癌患者获得远期生存的最重要的方法。但是随着系统性治疗的发展，围绕着外科治疗贯穿全程的系统治疗对于降低术后复发率并提高远期生存率至关重要。然而，术后辅助和降期治疗目前已经成为研究的热点。由于缺乏证据等级较高的文献论证，新辅助治疗在肝癌中的作用还有待进一步研究。因此，未来关于新辅助治疗的研究应应更加关注研究终点选取和试验设计，并探索以鉴定疗效反应的生物标志物和耐药机制从而获取足够的数据，并且将需要大规模多中心随机对照试验研究，提供高级别的循证医学的证据。
综上所述，随着肝癌外科适应症的扩大，术后复发的几率也相应增加，术后辅助治疗已经成为目前的热点。新辅助治疗在肝癌中的应用刚刚起步，其从理论上是可行的，尚需更多的实践经验，同时靶向联合免疫治疗的时代也带来了更多的可行性。新辅助治疗今后必将成为高复发风险可切除肝癌治疗的新热点。
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