广州医科大学附属第一医院 胸外科
ESMO Member；BMC Cancer编委
致力于鼻咽癌、肺癌等呼吸道恶性肿瘤的精准诊疗以及临床-基础转化研究以第一或共一作者发表十余篇SCI论文，H指数13，代表作发表在JAMA Oncology（2篇）、JAMA Network Open、美国放疗协会会刊、欧洲放疗协会会刊、欧洲核医学协会会刊等权威杂志
3项研究成果被UP-TO-DATE指南引用，2项研究成果被CSCO鼻咽癌指南2022作为IA类证据引用
主持中国博士后科学基金特别资助1项，参与国家重点研发计划等国家级或省部级基金5项
入选2022届中山大学优秀毕业生，学位论文入选中山大学优秀博士学位论文
受邀在ESMO 2021大会做口头报告
获得第三届人民好医生·金山茶花计划杰出贡献奖。
获得第一届粤港澳大湾区博士博士后创新创业大赛铜奖
鼻咽癌是一种起源于鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，也是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一。据全球癌症统计数据显示，2020年全球鼻咽癌新发病例13.3万，其中中国占据一半左右，并且死亡病例位居全球首位1。尽管近年来放化综合治疗使鼻咽癌患者的生存得到了较好的改善，但复发和转移仍然是鼻咽癌患者治疗失败的主要模式。吉西他滨联合顺铂（GP方案）是复发/转移性鼻咽癌（recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma, RM-NPC）的一线化疗方案，但疗效欠佳，中位OS不足两年2,3。
近年来，免疫治疗的出现革新了鼻咽癌的治疗格局。多项3期临床试验均证实PD-1抑制剂联合GP化疗能够显著改善RM-NPC的无进展生存，有望成为一线治疗新选择（表1.）4–6。然而，并非所有RM-NPC患者能从免疫治疗联合化疗中获益。除了原发耐药，相当一部分患者在治疗显效后继发耐药。由于缺乏针对性研究，一线含铂化疗治疗进展后的RM-NPC患者缺乏优选的后线治疗方案。这部分患者耐受性较差，目前的指南推荐单药化疗或免疫单药治疗，但疗效有限，亟需开发更为有效的治疗策略7。
表1. 免疫联合化疗治疗复发转移性鼻咽癌临床试验汇总
【铂类化疗失败的RM-NPC：免疫单药治疗vs化疗】
在免疫单药治疗领域，不少临床研究探索了PD-1抑制剂单药治疗铂类化疗失败的RM-NPC患者的疗效和安全性，但大多数是非随机、单臂、1期或2期临床试验8。其中，NCT02605967 研究是第一个比较PD-1抑制剂vs化疗在铂类耐药的RM-NPC患者中疗效和安全性的2期临床试验9。该研究显示，斯巴达珠单抗（Spartalizumab）具有与其他抗PD - 1抗体类似的安全性，虽然未达到研究的主要终点（mPFS）；然而，与化疗相比，斯巴达珠单抗组的中位OS和中位DoR更长。KEYNOTE-122 研究则是全球首个评价帕博利珠单抗单药治疗vs单药标准化疗在含铂方案治疗失败RM-NPC患者中疗效和安全性的随机对照3期临床试验10。该研究表明，对比化疗，派姆单抗未能显著改善铂类治疗过的RM-NPC患者的总生存期，即便是PD-L1 CPS≥1亚组；但是安全性更好，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更低（图1）10。我们从这两项随机对照研究可以看到RM-NPC患者在后线治疗中从免疫治疗获益的可能。
图1. 帕博利珠单抗单药治疗vs单药化疗治疗RM-NPC的疗效比较
【双重PD-1/CTLA-4阻断治疗一线化疗进展的RM-NPC: 强强联合】
单药PD-1/PD-L1 抑制剂在鼻咽癌中的疗效有限。双重 PD-1/CTLA-4抑制剂已被证明对多种实体瘤有效，可改善单一免疫检查点抑制药物的活性。在一项 II 期研究（NCT03097939）中，研究者证实了 nivolumab 和 ipilimumab 的组合对既往一线化疗失败后的RM-NPC患者有效11。这项单臂二期临床研究共入组了40 名患者，ORR为37.5%，DCR为 55%；有17 名患者 (42.5%) 出现疾病进展。中位随访 26.2个月后，33 名患者出现疾病进展，27 名患者死亡；中位 PFS 和 OS 分别为 5.3和 19.5个月。安全性方面，有 7 名患者 (18%) 经历了3 级或更高级别的TRAEs；一名患者死于被认为可能与 nivolumab 和 ipilimumab 相关的猝死。值得注意的是，在5名因严重不良事件而停止治疗的患者中，3名在没有任何进一步治疗的情况下继续有持久的肿瘤应答。为确定潜在的生物标志物并了解肿瘤应答的基础，研究者还分析了治疗前和治疗开始后 4-6 周获得的血液样本和配对活检组织。液体活检发现，血浆循环 EBV DNA 与治疗反应相关，低EBV DNA载量患者的中位PFS远高于EBV DNA载量患者（2.8 vs 6.8个月）。基因组分析发现肿瘤突变负荷或任何特定突变特征与治疗疗效之间没有相关性。此外，研究者还基于Nanostring IO360 Panel对所有 22 个治疗前样本和配对的19个治疗中样本进行表达谱分析。然而，PD-L1基因表达未能像预期那样区分应答者和非应答者，可能提示治疗前表达谱缺乏预测疗效的可靠标志物。相反，对治疗中样本的分析显示，应答者（PR，n=8）和非应答者（PD，n=5）之间存在显着的表达差异。由适应性免疫反应增加驱动的许多关键途径，如细胞毒性 T 细胞激活、反应、信号传导和 B 细胞介导的激活在应答者中上调；相比之下，无应答者表现出 DNA 损伤通路和固有免疫反应上调，包括病毒反应和 1 型干扰素信号传导。基于Nanostring IO360 数据的细胞类型特征分析显示，与无应答者相比，PR应答者的治疗中样本中Treg 细胞更少，CD8 与耗竭的 CD8 细胞比例较低，肿瘤浸润淋巴细胞更多，CD8 细胞与 Treg 比例更高，但治疗前样本中这些细胞比例没有任何显着差异。最后，研究者还对治疗前活检组织进行了多重免疫荧光染色进一步研究免疫亚群，发现治疗前样本表达PD-1 和 CTLA-4的特定免疫亚群与反应之间存在相关性（图2）。
图2. 多重免疫荧光染色证实特定免疫亚群与治疗反应存在相关性
【化疗联合抗血管生成药物治疗含铂化疗失败后的RM-NPC: 新的选择】
当RM-NPC患者一线治疗失败时，由于经历多次化疗周期后全身状况欠佳，患者难以耐受新一轮常规化疗，可供选择的治疗方案很少。一般而言，在二线或后续治疗中经验性给予单药治疗，如5-FU、紫杉醇等，但客观缓解率不高。卡培他滨是新一代口服的5-氟尿嘧啶药物，已有多项研究报道了卡培他滨的疗效和安全性，是RM-NPC患者的可行替代方案12。阿帕替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可高亲和力选择性结合VEFGR2 。多项研究证实阿帕替尼与卡培他滨治疗头颈癌具有协同增效作用。基于此，Tang等人开展了一项单臂二期临床研究（Chi-CTR1800017229），旨在评估阿帕替尼联合卡培他滨在一线含铂化疗失败后的RM-NPC中的疗效和安全性13。该研究共纳入64例患者，符合方案集的ORR为41.0%，DCR为85.2%，有一位患者更是达到了CR（图3）。在中位随访1年后，中位PFS为7.5个月，中位OS为15.7个月。安全性方面， 36例（56.3%）患者出现3-4级TRAEs，最常见的TRAEs为高血压（14.1%）、黏膜炎（12.4%）和疲劳（10.9%）。研究队列中40.6%是既往接受过二线及以上治疗的患者，而且有35.9%患者既往接受过免疫治疗，比较符合当前临床实践情况，也为免疫进展后的患者治疗提供更多的选择。值得注意的是，阿帕替尼和卡培他滨均为口服药物，临床使用方便。
图3. 阿帕替尼联合卡培他滨治疗一线含铂化疗失败的RM-NPC的疗效数据
【免疫联合抗血管生成药物治疗含铂化疗失败后的RM-NPC: 曙光初现】
免疫治疗虽然很大程度上提升了RM-NPC一线治疗的疗效，但对于提升一线治疗耐药后的标准挽救性治疗方案仍有待突破。抗血管生成药物抑制肿瘤新生血管生成，同时可重塑肿瘤免疫抑制微环境，联合免疫治疗可起到协同增效作用14。来自中山大学肿瘤防治中心的两项2期临床研究（NCT04586088和NCT04547088）探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在含铂化疗失败后RM-NPC中的疗效和安全性，并报告了相似的疗效和不良反应发生率（表2）15,16。这两项研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在一线及以上化疗失败的RM-NPC患者中具有良好的抗肿瘤活性, ORR分别为65.5%和65.0%， DCR分别为87.2%和80.0%，中位PFS分别为10.4和12.6个月。来自同一中心的NCT04872582研究则探索了信迪利单抗联合贝伐珠单抗在一线及以上化疗失败的转移性鼻咽癌（mNPC）患者中的疗效和安全性，但纳入了更多既往接受多线治疗的患者，其中63.6%的患者接受了2线及以上化疗17。该研究表明，信迪利单抗联合贝伐单抗在mNPC患者铂类化疗失败后同样具有良好的抗肿瘤活性和可管理的毒性。疗效方面， ORR为54.5%，DCR为81.8%，更有3名患者达到了CR。在中位随访7.6个月后，报告的中位PFS为7.6个月，中位OS未达到。安全性方面，只有7名（21.2%）患者经历了中度至重度TRAEs，无治疗相关死亡及严重鼻出血发生。
表2. 免疫联合抗血管生成药物治疗含铂化疗失败后RM-NPC的疗效和安全性
【免疫联合抗血管生成药物治疗免疫治疗失败后的RM-NPC：扭转乾坤】
在免疫联合化疗成为RM-NPC一线标准治疗选择的背景下，对于免疫治疗后失败的患者，能否再次接受免疫治疗、效果如何，仍然缺乏高级别证据支持的优选方案。NCT04346381 研究是首个报道的面向既往接受过免疫治疗后失败的RM-NPC患者的临床试验，探索了法米替尼联合卡瑞利珠单抗在这一患者群体的疗效和安全性。该研究共入组了18名患者，其中5人入组时已经历≥2线治疗失败，前次（含）免疫治疗方案结束距入组的中位时间间隔为2.9个月。整体疗效同2线标准方案治疗未使用过抗PD-(L)1单抗的患者相似，其中ORR为33.3%， DCR为77.8%，3名患者出现疾病进展（16.7%，表3）。在中位随访16.7个月后，估计的中位PFS为7.2个月，中位OS未达到。安全性方面，8名（44.4%）患者报告了≥3级的TRAEs，最常见的是血小板计数减少和/或中性粒细胞减少（n = 4, 22.2%），无因TRAEs导致的死亡。值得一提的是，该研究在设计时考虑到抗血管生成药物可能增加鼻咽坏死出血的风险，入组时排除了出血风险高的患者，并在治疗中密切关注和积极处理，因此该研究中未出现因鼻咽大出血导致的死亡事件。此外，来自同一中心的NCT04548271研究还探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在免疫治疗失败后的RM-NPC患者中的疗效和安全性16。该研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼免疫治疗失败后的RM-NPC患者同样具有良好的抗肿瘤活性和可控毒性。疗效方面， ORR为34.4%，DCR为68.8%。报告的中位PFS和OS分别为4.5和16.2个月。安全性方面，≥3级TRAEs发生率为43.8%，未观察到治疗相关的死亡事件。
表3. 免疫联合抗血管生成药物治疗免疫治疗失败后RM-NPC的疗效和安全性
【未来探索方向和总结】
截止目前，由于缺乏RM-NPC后线治疗方案有效性的高级别证据，在RM-NPC后线治疗的整个领域，仍然缺乏（优选）有效的治疗方案。在RM-NPC二线或二线以后的研究领域中，较多为对新药或联合治疗方案的初步探索。已有不少临床研究证实了PD-1抑制剂单药治疗铂类化疗失败后的RM-NPC患者的抗肿瘤活性和安全性，虽然耐受性良好，但疗效较为有限。令人鼓舞的是，多项小样本的2期临床研究证实了抗血管生成药物联合化疗或免疫治疗在RM-NPC二线或二线以后治疗中的良好疗效和可控毒性。除此之外，还有一些正在进行的1/2期研究在探索新型抗体偶联药物（ADC）在RM-NPC后线治疗中的抗肿瘤活性和安全性，其中包括EGFR/HER3 -ADC、TROP2-ADC，初步显示出了良好的疗效。RM NPC后线治疗的未来探索方向包括靶向联合化放疗、免疫联合EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）、免疫联合ADC等, 同时需要深入探索可预测疗效的生物标志物来指导治疗。此外，还需要开展更多的大型3期临床试验提供更高级别的证据，为RM-NPC患者带来更多的临床治疗选择。相信在不久的将来，随着治疗手段和方案的不断迭代、不断进展，RM-NPC患者的生存现状将得到极大改善，并带来更多治愈希望！
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