中山大学附属第三医院 肿瘤科
广东省肿瘤诊疗技术转化专业委员会委员
主要从事实体肿瘤CAR-T细胞治疗的基础研究
主持国家自然科学基金青年项目 1项及省市级课题 2 项，至今已发表SCI论文5篇，10分以上3篇，累计总影响
因子60+，其中第-/通讯作者2篇，包括: Nat Commun (IF 16.6,一篇),Cancer Commun(IF 16.2,一篇)。
胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）恶性程度高，预后差。对于晚期胰腺癌的系统治疗，目前仍以化疗为主，而一线化疗的有效率不超过40%，5年生存率仅5%-10%。近年来，免疫治疗应用于多种实体肿瘤并取得巨大进展，但基于胰腺癌呈免疫抑制状态的肿瘤微环境，单纯免疫治疗多以失败告终。近期通过免疫微环境重塑使“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的相关研究成为热点课题，免疫治疗联合化疗和靶向治疗、放射治疗、嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell， CAR-T）技术、T细胞受体（T cell receptor，TCR）细胞技术等新组合、新方法在早期临床研究中显现出良好的安全性，有望引领未来胰腺癌综合治疗的方向。
一项卡瑞利珠单抗（PD-1抗体）联合索凡替尼 (靶向VEGFR 1-3、FGFR1和CSF1-R)联合nab-紫杉醇和S-1化疗(NASCA方案)对比标准的AG（紫杉醇+吉西他滨）一线治疗晚期PDAC的1b/2期临床研究（NCT05218889），试图探索免疫联合抗血管生成药物改善胰腺癌微环境的作用。其结果分析显示，NASCA组的客观缓解率（Objective response rate，ORR）较AG组明显提高（55.0% vs 23.1%），尤其肝转移患者接受NASCA治疗的ORR显著高于无肝转移患者(90.0% vs 20.0%，p = 0.0017)。
研究方法：
在Ⅰb期中，mPDAC患者接受索凡替尼 (200mg至300mg，每日口服)、卡瑞利珠单抗 (200mg，静脉注射，D1, Q3W)、nab-紫杉醇(125mg/m2，静脉注射，D1, D8, Q3W)和S-1 (40mg / bid, D1-14, Q3W)。Ⅱ 期是一项前瞻性、开放标签、随机(1:1)试验，比较NASCA和AG在一线mPDAC的疗效。主要研究目标是根据RECIST v1.1推荐的 Ⅱ 期剂量(RP2D)和总ORR。
研究结果:
6例患者入组Ⅰ b期，RP2D为索凡替尼200mg。截至2023年1月10日，28例患者入组 Ⅱ 期，27例患者可评估疗效 (14例在NASCA组, 13例在AG组)。NASCA组的ORR为55.0% (11/20)(95% CI: 34.2-74.2)，AG组的ORR为23.1% (3/13)(95% CI: 8.2-50.3)。肝转移患者接受NASCA治疗的ORR显著高于无肝转移患者 (90.0% vs 20.0%， p = 0.0017)。在中位随访8.9个月时，NASCA组中位无进展生存期为8.8个月 (95% CI: 5.5-12.0)， AG组中位无进展生存期为5.8个月 (95% CI: 1.5-10.1)。在接受NASCA治疗的所有级别患者中，最常见的不良事件是中性粒细胞减少(55.0%)、肝毒性(45.0%)、神经病变(35.0%)和腹泻(15.0%)。4例患者(20.0%)出现免疫相关不良反应，伴有3级肝毒性。除了肝毒性和腹泻外，两组的安全性相当。
研究结论：
初步结果显示，NASCA方案比标准AG治疗具有更高的临床活性，特别是在肝转移患者中，具有可管理的安全性。该试验正在进行中，NASCA方案值得在mPDAC中进一步探索。
【研究解读及个人思考】
思考1 — 联合治疗改善抑制性免疫微环境是关键
既往研究显示免疫检查点抑制剂单药并不能使非优势PDAC人群（非错配修复缺陷/微卫星高度不稳定）获益（表1），而免疫联合化疗的疗效仍有待观察。（表2）。因此，探索能够改善免疫抑制微环境的有效联合治疗方案是目前晚期PDAC治疗研究的热点。
表1. 免疫单药在晚期胰腺癌患者非优势人群中的作用
表2. 免疫联合化疗在晚期胰腺癌患者非优势人群中的作用
上述研究中NASCA方案所含的索凡替尼，除了有抗血管新生作用外，还靶向集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）对肿瘤生长和进展具有主导作用CSF-1可维持TAM的促肿瘤发生功能。临床前研究表明CSF-1R阻断可通过消除或极化TAM来抑制多种癌症模型中的肿瘤生长。CSF-1R/DDR1/VEGFR2多靶点小分子抑制剂C019199的I期临床研究结果已经显示出良好的安全性和抗肿瘤活性（多种肿瘤，包括胰腺癌）。上述研究中的NASCA方案在肝转移患者中疗效更明显，肿瘤组织分析显示相比于无肝转移患者，肝转移患者肿瘤FOXP3+ T细胞浸润率(p = 0.031)、PD-L1+CD68+巨噬细胞浸润率(p = 0.014)升高，间质CD8+ T细胞密度(p = 0.064) 降低。在肝转移的患者中，有反应者比无反应者显示出更高的间质PD-1+细胞比例(p = 0.036)。如果能配对分析同一患者使用NASCA方案前后各免疫细胞的变化，则能更有力地说明免疫微环境的改变。
趋化因子受体4（CXC receptor 4，CXCR4）及其配体12（CXC ligand 12，CXCL12）在胰腺癌临床前模型中可调控免疫微环境，抑制CXCR4-CXCL12通路可增强T细胞浸润免疫微环境的能力，并增加肿瘤对PD-1的敏感性。COMBAT (NCT02826486)是一项 Ⅱa期研究，对比了CXCR4抑制剂BL-8040联合pembrolizumab联合脂质体伊立替康/5-氟尿嘧啶化疗治疗应用白蛋白紫杉醇/吉西他滨方案后进展的Ⅳ期胰腺癌患者，取得了32%的ORR和77%的疾病控制率，mPFS 7.8个月，说明BL-8040与PD-1单抗改善了免疫微环境，扩大了胰腺癌患者的化疗获益。
CD40在抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）上表达，SEA-CD40是CD40的激动性抗体，可靶向激活CD40信号通路，增强免疫系统抗肿瘤活性。一项正在进行的 Ⅰ 期临床试验中（NCT02376699），对61例未经治疗的转移性PDAC患者采用SEA-CD40联合化疗（吉西他滨和nab紫杉醇[GnP]）和抗PD-1抗体pembrolizumab进行治疗。其结果显示，总体（n=61）ORR为44%、mPFS为7.2个月（95% CI:5.6-9.0）、mOS为15.0个月（95% CI:7.8-19.9）。
放射治疗可以通过调节抗肿瘤免疫反应与免疫治疗具有协同作用，不以杀死癌细胞为目标的低剂量放疗，可能更有利于调节免疫微环境，有效配合免疫治疗。2022年《Jourual of Clinical Oncology》发表了一项临床研究，针对纳武利尤单抗(Nivolumab，O药)单药联合立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)或O药联合伊匹木单抗(Ipilimumab，Y药) + SBRT对难治性转移性胰腺癌患者的临床疗效。研究结果显示：接受O药+放疗联合治疗的患者临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为17.1%，而接受双免疫联合(O药+Y药)+放疗的患者CBR达37.2%。其中，6位接受双免疫+放疗的患者达到部分缓解，双免疫+放疗组患者的中位持续时间为5.4个月。
思考2 — 另辟蹊径之细胞治疗
除了免疫检查点抑制剂，细胞治疗也是免疫治疗中重要的一部分。CAR-T和TCR-T作为当前过继性细胞回输治疗技术两大最主要的免疫细胞技术，可以说是一对“孪生兄弟”，有共同之处又有各自的优缺点。其共同之处在于这两种技术都是通过基因改造的手段提高T细胞对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，不同之处是CAR-T发挥免疫杀伤的过程不需要依赖主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子和APC，而TCR-T细胞是传统的依赖MHC和APC途径发挥免疫功能。CAR-T细胞只能识别肿瘤细胞表面的抗原，而TCR-T能够识别APC提呈的细胞内部的抗原。
CAR-T技术已经在血液系统恶性肿瘤中取得了前所未有的成就，现已有间皮素（Mesothelin, MSLN）、MUC-1、CEA、Claudin18.2（CLDN18.2）等靶点用于胰腺癌的CAR-T治疗研究。在2022年ASCO大会报道了CT041，一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞在胰腺癌患者的多中心Ⅰb期试验的结果，约80%（4/5）的患者中观察到了肿瘤的缩小，疾病稳定。2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗CLDN18.2阳性的胰腺腺癌患者的研究新药许可。
2022年《The New England Journal of Medicine》 报道了一例多种手段治疗后的晚期胰腺癌患者，采用靶向肿瘤表达的KRAS G12D突变的TCR-T细胞疗法后取得显著疗效的患者。这位患者先后接受了4个周期的 FOLFIRINOX 新辅助治疗、Whipple根治术（术后分期为IIB期）、4个周期的 FOLFIRINOX辅助化疗、剂量为50.4Gy联合卡培他滨的辅助放化疗。2019年发现右肺下叶结节，细针穿刺证实为肺转移。2020年参加了肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TILs）治疗临床试验（注册号，NCT03935893），但在6个月内肺转移灶进展。该患者肿瘤的基因测序显示 KRAS c.35G突变为p.G12D。在2021年6月患者接受了自体基因工程改造的靶向突变型KRAS G12D的HLA-C*08:02-限制性TCR-T细胞。在接受治疗1个月后，该患者体内的转移灶开始消退；6个月后评估，肺转移灶缩小72% (图1)。
图1. 受试者CRI-4483经TCR-T治疗的肺转移灶对比（N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2112-2119）
总之，激活自身免疫力清除肿瘤是免疫治疗的理论基础，尽管其尚未在胰腺癌临床实践中表现出超越当前一线治疗的绝对优势，但发展前景依然广阔。将免疫治疗与化疗、抗血管治疗、靶向治疗、放疗等有机结合，促进肿瘤抗原暴露与呈递，增强免疫杀伤功能，发挥协同治疗作用，或者应利用新技术、新方法实施个体化治疗，是提高临床获益的方向。
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