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【35under35】汤步富医生：动脉栓塞化疗联合靶免治疗，中晚期肝癌治疗的“中国方案”

2023年08月21日

作者：汤步富

医院：复旦大学附属中山医院

汤步富

住院医师

复旦大学附属中山医院放疗科
主要从事肝癌的放射治疗和免疫微环境研究。参与国家重大专项、面上项目2项，参编专著1部。近五年来，发表SCI论文40余篇，包括The Journal of Clinical Investigation, PNAS, Advanced Science, Bioactive Materials等期刊，以一作/通讯作者发表SCI论文20篇，IF共157分，其中top期刊6篇,H指数15,担任SCI期刊BMC Cance# Journal of Immunology Research, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology编委，担任iMeta，Journal of Genetics and Genomics, Exploration，《中华生物工程杂志》等10余个中英文期刊青年编委，担任Journal of Translational Internal Medicine等期刊客座主编已组建多个肿瘤微环境和铁死亡专栏,担任Molecular Therapy,Cancer letters, MedComm, Advanced Science等几十个杂志的审稿人。

肝细胞癌是肝脏中最常见的原发性恶性肿瘤（占75%-85%），被列为全世界第六大最常见的肿瘤，以及第四大导致癌症相关死亡的肿瘤类型^[1]。基于肝细胞癌发病隐匿，进展迅速的特点，绝大多数患者被诊断时已处于中晚期（BCLC B期与C期），经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是目前临床上中晚期肝癌患者的首选治疗方式，经临床证实可使肝癌患者的中位生存期得到显著延长，被多个HCC管理指南推荐为中晚期肝癌的一线治疗方案^[2]。全身治疗，包括分子靶向治疗(MTT)和免疫治疗，也是晚期HCC一线治疗的标准治疗方法。索拉非尼、乐伐替尼是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），曾被批准为晚期HCC的一线治疗药物，但生存益处有限。随后的免疫治疗，包括PD-1和PD-L1抑制剂在I期和II期试验中对晚期HCC显示出有前景的疗效和安全性。然而，CheckMate 459和KEYNOTE-240的III期试验都未能证明抗PD-1治疗与标准治疗相比的优越性。最近的几项随机对照试验证明，抗PD-(L)1药物和抗VEGF和/或TKIs联合治疗已被多项RCTs证明对晚期HCC是有效和安全的，并已被推荐用于一线治疗。经动脉化疗栓塞(TACE)导致肿瘤组织坏死，释放肿瘤抗原，可能促进肿瘤特异性免疫应答。TACE与耗竭的CD8+T细胞(CD8+/PD-1+)和调节性T细胞(CD4+/FOXP3+)相关，为TACE联合免疫治疗提供了理论基础。此外，许多关于TACE联合免疫治疗加MTT的临床试验正在进行中。然而，还未报道过TACE联合免疫治疗和靶向治疗这种大样本量的联合治疗。在此，CHANCE001是关于经动脉化疗栓塞治疗（TACE）联合免疫及靶向药物治疗肝细胞癌（HCC）样本量最大的全国多中心回顾性研究^[3]。

图片9.png 图1：肝癌动脉栓塞化疗模式图

CHANCE001纳入的肝细胞癌患者覆盖全国22个省（区、市），涉及国内59家三甲医院，从2018年1月至2021年5月接受TACE联合PD-(L)1抑制剂及MTT（联合治疗组，n=376）和单TACE治疗（单一治疗组，n=450）的HCC患者。根据改良RECIST标准，主要终点为无进展生存（PFS），次要结果包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。初步筛选患者1142例，按照研究方案进行纳排和匹配，最终联合治疗组和单一治疗组分别纳入228例进行分析（图2）。

图片10.png 图2：CHANCE001研究设计流程图

研究结果表明：联合治疗组的中位PFS为9.5个月，显著优于单一治疗组的8.0个月。联合治疗组中位生存OS为19.2个月，显著优于单一治疗组中位生存OS为15.7个月。多变量Cox比例风险模型显示，联合治疗{PFS：HR及95% CI为0.70 (0.56-0.88)，P = 0.002；OS：HR及95% CI为0.63 (0.47-0.83)，P = 0.001）}是匹配队列中PFS和OS的独立阳性预后指标。亚组分析显示，与单药治疗组相比，联合治疗组的PFS和OS明显获益。此外，联合治疗组和单一治疗组的ORR分别为60.1%和32.0%（P < 0.001），相比单一治疗组，TACE联合靶免更加有效延长中晚期HCC的生存。安全性分析显示，联合治疗组和单一治疗组的3级和4级不良事件发生率分别为15.8%和7.5%，与TACE单一疗法相比，TACE联合靶免治疗安全性可控。

图片11.png 图3：森林图展示无进展生存期的亚组分析

综上，与TACE单药治疗相比，在真实世界中，抗PD-(L)1加MTT的TACE对以晚期HCC为主的中国患者显示出明显更好的PFS、OS和ORR，并且安全性可控。此外，在《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》进一步扩大了肝癌TACE的治疗适应证，并对“精细化TACE”理念进行解释，提倡通过开展规范化、精细化和标准化TACE技术，减少肿瘤异质性导致的疗效差异，进一步提升肝癌TACE疗效^[4]。而在靶免治疗蓬勃发展的今天，开展更多以介入治疗为基础，辅助于靶向、免疫治疗，可以让更多的中晚期HCC患者生存获益，这对于中晚期HCC患者治疗有着重要的影响。

参考文献

1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians 2018, 68(6):394-424.
2. Forner A, et al. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Seminars in liver disease 2010, 30(1):61-74.
3. Teng GJ, et al. CHANCE001 Investigators. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58.
4. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(02):288-303