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双倍剂量奥希替尼治疗20外显子突变阳性NSCLC患者——POSITION20研究

2023年08月21日

来源：肿瘤资讯

最常见的EGFR突变类型是19和21外显子突变，约占所有EGFR突变类型的90%。而排在第三位的正是20外显子缺失和/或插入突变（简写为EGFRex20+），该类疾病严重威胁患者生命且有效的治疗手段非常有限。

奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI，在一项III期AURA3研究¹中显示，奥希替尼相比含铂化疗治疗既往EGFR-TKI经治且合并T790M突变阳性的晚期NSCLC患者有显著的PFS获益（奥希替尼组和含铂化疗组的中位PFS分别为10.1个月和4.4个月，HR为0.30，95% CI 0.23-0.41，P＜0.001，疾病进展或死亡风险显著降低70%，中位OS分别为26.8个月和22.5个月，HR为0.87，95% CI 0.67-1.12，P=0.277，但由于化疗组患者交叉率很高，最终的OS并没有显著的统计学意义），在另一项III期FLAURA研究^2-4中显示，奥希替尼相比一代EGFR-TKI治疗既往未接受过任何治疗的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC有显著的PFS获益和显著的OS获益（奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，PFS HR=0.46，95% CI 0.37-0.57，P＜0.001，疾病进展或死亡风险显著降低54%，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR=0.799，95.05% CI 0.641-0.997，P=0.0462＜0.0496，亦有显著的统计学差异，疾病死亡风险显著降低20.1%）。目前奥希替尼已经成为包括NCCN指南、ESMO指南和日本肺癌诊疗治疗的一线优选推荐治疗方案，也是中国CSCO指南的一线推荐治疗方案之一。

EGFRex20+突变阳性NSCLC的异质性高，常规剂量（80mg）奥希替尼治疗的有效率参差不齐，双倍剂量（160mg）奥希替尼可能是一种潜在的有效治疗选择。既往一项II期临床研究提示（ECOG-ACRIN 5162），奥希替尼160mg治疗EGFRex20突变阳性且既往接受过至少一线治疗的NSCLC患者（ECOG 0-1分，n=20），ORR为24%，DCR为85%，但该研究存在一定的局限性，包括仅纳入≥2线的患者，没有覆盖整个20外显子突变类型谱（排除了αC螺旋，或称αC-helix）。本研究（POSITION20研究）⁵在此基础上进行了更为广泛的探索，纳入一线或二线患者，不对EGFRex20突变类型谱进行限制，并评估了160mg奥希替尼治疗的有效性和安全性。

POSITION20研究基线特征

本研究在2018年8月至2021年8月间纳入25例患者，中位随访11.5个月，中位年龄70岁，女性患者20例，无吸烟史患者4例，基线合并无症状脑转移的患者3例，既往接受过治疗的患者13例，中位既往治疗线数为1线，接受免疫联合化疗的患者2例，接受含铂化疗的患者11例。所有患者的组织学或细胞学标本至少接受过BRAF、EGFR、HER2、HRAS、KIT、KRAS、MET、NRAS和PIKCA检测。EGFRex20+突变主要集中在A763号氨基酸至L777号氨基酸之间，最常见的为3例p.（N771_H773dup）和3例p. （A767_V769dup）突变。

表1：患者的基线特征

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POSITION20研究有效性结果

在所有患者（25例）中，7例患者被评估为明确的PR（ORR为28%），没有观察到完全缓解（CR），13例患者观察到SD，4例患者因在第一次影像学评估前即出现症状恶化因此无法进行肿瘤缓解评估，1例患者的最佳缓解评估为疾病进展（PD）。临床获益率为60%（CBR为60%）。中位缓解持续时间（DoR）为5.3个月，数据截止时，5例患者仍在接受研究治疗。有80%的患者在影像学上观察到有任意程度的肿瘤退缩。如果将治疗线数纳入考虑（一线 vs 后线），PFS并没有显著的差异（P=0.625），奥希替尼160mg一线或后线治疗的ORR分别为31%和25%。3例合并脑转移的患者接受奥希替尼治疗后脑部病灶均有缩小。2例将脑转移病灶列为靶病灶的患者分别观察到4%（最佳缓解为SD）和40%（最佳缓解为PR）的缩小。中位CNS疾病缓解持续时间为6.6个月。最主要的治疗中断原因分别为：疾病进展14例，恶性疾病导致的症状恶化4例，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）2例。在出现疾病进展（PD）的患者中，10例患者出现系统性疾病进展，4例患者出现CNS疾病进展。至数据截止，20例患者出现疾病进展或由于疾病进展导致的死亡事件。中位PFS为6.8个月，中位OS为15.2个月。本研究未观察到疾病进展和不同基线特征之间存在相关性，也未观察到抗肿瘤应答与EGFRex20+突变的螺旋区（插入突变较敏感区域）或环形区（插入突变较不敏感区域）之间存在相关性。一例PFS最长（16.4个月）的患者在EGFR20外显子螺旋去有插入突变，具体为p.（A763_Y764insFQEA）。

图1：所有接受奥希替尼治疗的可评估缓解患者的治疗时长

图2：所有EGFRex20突变阳性患者的最佳缓解率。ORR为28%，CBR为60%，中位DoR为5.3个月

图3：所有患者的PFS（A）和OS（B）生存曲线。中位PFS为6.8个月，中位OS为15.2个月

POSITION20研究安全性结果

所有25例患者均纳入安全性分析集，在治疗期间所有患者均报告了任何原因导致的不良事件（AE），任何级别奥希替尼治疗相关的不良事件（TRAE）发生率为92%，最常见的TRAE包括：腹泻（72%），皮肤干燥（44%），疲劳（44%），皮疹或痤疮（40%）。3级及以上TRAE的发生率为20%（5例）。严重不良事件（SAE）发生率为36%（9例），其中有3例考虑与治疗相关，这些SAE包括肺炎以及腹泻导致的脱水和低钾血症（肺炎患者既往没有接受过免疫治疗）。2例患者因为严重不良事件（1例肺炎和1例左心室收缩功能障碍）在疾病进展前的1.6个月和2.3个月已经中断治疗。

表2：治疗相关不良事件（安全性分析集）

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POSITION20研究讨论

EGFR 20外显子突变阳性（发病率约为4%-12%）NSCLC是一组严重威胁生命的疾病且有效的治疗手段非常有限。POSITION20研究旨在评估使用160mg剂量的奥希替尼治疗是否可以强化抗肿瘤效果并延长这类患者的生命。最终研究观察到确认的ORR为28%，虽然没有达到研究预设的30%届值，但还是观察到部分患者有明确的临床获益，且80%患者的肿瘤体积出现过缩小。此外，还观察到15例患者在6个月时确认为CBR（CBR为60%），在这15例CBR患者中，10例患者接受了一线双倍剂量奥希替尼治疗，相比二线来说，可能一线治疗更为有效。

与其他显示研究相比，本研究提示，160mg剂量的奥希替尼相比80mg剂量的奥希替尼治疗EGFRex20突变阳性NSCLC患者有更好的临床获益。本研究还提示，该治疗在整个EGFRex20突变阳性谱中均有应答，包括螺旋区和点突变。160mg剂量的奥希替尼相比80mg剂量的奥希替尼，治疗相关的不良事件发生率较高，但观察到的治疗相关不良事件均可耐受且与其他新型治疗策略的治疗相关不良事件发生率相似。与ECOG-ACRIN研究相比，POSITION20研究为一线160mg剂量的奥希替尼治疗提供了更多的证据。

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新型治疗策略，包括波奇替尼（Poziotinb）和莫博赛替尼（Mobocertinib）。在波奇替尼和莫博赛替尼的研究中，ORR分别为14.8%和28%。但在莫博赛替尼的研究中还观察到了17.5个月的中位缓解持续时间（DoR），因此FDA在2021年9月对莫博赛替尼进行了加速审批，遗憾是的，莫博赛替尼没有很高的选择性，因此≥3级的TRAE发生率也较高。

POSITION20研究总结

160mg剂量的奥希替尼治疗EGFR 20外显子突变阳性NSCLC患者，观察到中等程度的抗肿瘤活性和可接受的毒性，确认的ORR为28%。

参考文献

1. Tony S Mok, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
2. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
3. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
4. Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.
5. Fenneke Zwierenga, et al. Lung Cancer. 2022 Aug;170:133-140.

*仅供医学专业人士参考使用

责任编辑：NY
排版编辑：Alin