乳腺癌是全球女性健康的重大威胁。我国绝经前乳腺癌患者中，约50~60%为激素受体阳性(HR+)分型，对于这类患者而言，结合卵巢功能抑制(OFS)的内分泌治疗是重要治疗手段[1]，在不同阶段的治疗中，OFS都可发挥重要的作用。本文分享一例与乳腺癌斗争超20年的患者病例，该患者历经手术、化疗、内分泌治疗等多个阶段，治疗期间多次发生转移，但通过近17年的OFS治疗患者获得了长期生存。
专家简历
云南省肿瘤医院乳腺外二科
云南省高层次卫生计生人才后备人才
意大利锡耶纳大学医院整形外科访问学者
哈瓦那大学留学 中华医学会《中华乳腺病杂志（电子版）》通讯编委委员
长江乳腺联盟YBCSG 委员
云南省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委
云南省预防医学会乳腺癌专委会秘书、委员
云南省医师协会乳腺癌专委会秘书、委员
云南省中西医结合学会外科专业委员会乳腺学组委员
云南省抗癌协会乳腺癌专委会委员
云南省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
云南省抗癌协会肿瘤防治科普专委会委员
以第一完成人获云南省科技成果奖三等奖；昆明医科大学“伍达观奖教金”；CBCS“汇精英、汇精彩”乳腺肿瘤精英赛中国南区“最佳辩手”等奖
基本信息
患者，女，52岁（2023年）
月经生育史、既往史、家族史无特殊
诊疗经历
2002-7 因“右乳肿块4月”首次就诊于我科，体格检查示右腋窝及锁骨上淋巴结(-)，右乳外下象限1.5cm×1.5cm×1.0 cm、质硬、边界不清、活动差、表面不光滑；钼靶示右乳下象限一分叶状肿块影，边缘不清，伴钙化，考虑右乳癌；B超示右乳外下1.7 cm ×1.1 cm ×1.1 cm 实质占位，考虑右乳癌。
2002-7-25 行右乳癌改良根治术(Auchinicloss)，病理示右乳浸润性导管癌，前哨淋巴结(0/6)，ER(-)， PR(-) CerBb-2(+)（时代限制未采取FISH检测）。诊断为右乳浸润性导管癌T1N0M0 la期。
2002-7至2002-12 行CMF (CTX1.2g+MTX60mg+5-Fu1.5g,q4w)辅助化疗6周。
2005-4 胸部CT示双肺多发结节，大小不等，最大直径0.8cm，如下图1所示：
图1. 2005-4 患者x胸部CT示肺部多发结节
2005-4 起TE(Docetaxl 100mg+EPI100mg,q3w)化疗6周期。
2005-8-23 复查胸部CT示多发结节基本消失，如下图2所示：
图2. 2005-8 化疗后患者肺部结节消失
2006-5 患者胸部CT再次提示双肺转移瘤，如下图3所示：
图3. 2006-5 患者胸部CT再度发现双肺转移瘤
于上海某医院行免疫组化，结果示右乳浸润性导管癌 2级 ，ER（个别＋），PR(＋)，cerbB-2(＋)。
2006-5 起行戈舍瑞林+阿那曲唑内分泌治疗。
2009-5 复查胸部CT示双肺无异常，如下图4所示：
图4. 2009-5 患者胸部CT示双肺无异常
2010-4 复查胸部CT示双肺无异常，如下图5所示：
图5. 2010-5 患者胸部CT示双肺无异常
2014-8、2014-10、2014-12胸部CT示左肺上叶前段占位，如下图6所示：
图6. 2014-8（左）、2014-10（中）、2014-12（右）患者胸部CT示左肺上叶前段占位
2015-1行左肺固有上叶肺段切除术。免疫组化结果示ER(+80%)，PR(-)，CERB-b2(++) KI67(+30%)，进一步检测 FISH示Her2未扩增。
后改用戈舍瑞林+依西美坦行内分泌治疗。
2018-1-13 复查胸部CT，肺部再现新病灶，如下图7所示：
图7. 2018-1 患者胸部CT示肺部新增病灶
2018-1 起改行氟维司群+戈舍瑞林+依西美坦，2018-4改为氟维司群+戈舍瑞林。
2021-3 腹部CT提示疑似肝转移结节。
2021-6月至2023-6月，期间行氟维司群+戈舍瑞林+阿贝西利，期间因阿贝西利耐受性问题，更换至其他CDK4/6抑制剂。
2023-7起，行氟维司群+戈舍瑞林+达尔西利至今，保持随访中。
病例小结
患者于2002年（31岁）初次就诊，接受手术切除后采用经典CMF辅助化疗方案，期间出现肺转移后依次接受化疗、手术，至明确分子分型后接受内分泌治疗，治疗方案历经OFS+AI、OFS+AI+SERDs、OFS+SERDs、OFS+AI+CDK4/6抑制剂，目前患者接受OFS+氟维司群+CDK4/6抑制剂，保持随访中。
专家点评
如今，乳腺癌已经逐渐成为全球发病率最高的恶性肿瘤[2]，相较美国，我国乳腺癌患者的诊断年龄更低，约60%的患者在就诊时仍未绝经[3]，例如本病例患者初次就诊时仅31岁。对于这类年纪较轻（＜35岁）的患者，《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023版）》[4]推荐在术后辅助治疗中采取基于OFS的内分泌治疗方案，并在耐受较好的前提下考虑延长内分泌治疗。
回顾该患者治疗经过，可分为早期手术、化疗阶段与后期内分泌治疗阶段，以2006年免疫组化检测为HR+分型为分界点，此前患者主要接受化疗，虽然起效较快，但也在一年内出现了复发，表明该患者是复发风险较高的人群，而后患者接受包括OFS的内分泌治疗，获得了超过8年的长无病生存期(DFS)获益；并且在之后长达17年的长期内分泌治疗中，始终坚持OFS戈舍瑞林治疗，取得了较好的生存获益。
绝经前化疗人群OFS获益显著，降低复发及死亡风险，延长生存期
值得关注的是，本病例患者在2006年前出现肺部结节后，虽通过化疗迅速将其控制，但不足一年便再次发现肺部转移瘤。而自2006年5月起，患者在通过免疫组化确定分子分型后首度接受内分泌治疗，方案为药物OFS戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂(AI)阿那曲唑。通过该方案治疗，患者获益显著，DFS超8年，至2014年才再度出现疾病进展，体现了对于绝经前HR+化疗患者行OFS联合内分泌治疗的重要性。
2022年的ASCO大会中，探索OFS（戈舍瑞林）+他莫昔芬(TAM)治疗绝经前HR+乳腺癌患者的ASTRRA研究是一项开放标签、前瞻性、随机、多中心、Ⅲ期试验，旨在评估绝经前或化疗后卵巢功能恢复的HR+乳腺癌患者在基础TAM上联合2年OFS的疗效，入组患者中包括与本病例类似的曾接受化疗的患者。该研究曾于2018年ASCO大会中公布5年随访结果[5]，显示TAM+OFS组DFS率较TAM单药组更优(91.1%vs.87.5%，HR：0.69；95%CI：0.48～0.97；P=0.033)，降低了31%的疾病复发风险，且TAM+OFS组在5年总生存率(OS)方面同样具有获益(99.4%vs.97.8%，HR:0.31；95%CI：0.10～0.94；P=0.029)，降低了69%的死亡风险。
而在中位随访至106.4个月时[6]，TAM+OFS组的8年DFS率仍然保持获益(85.4%vs.80.2%，HR：0.67，95%CI：0.51～0.87)，TAM+OFS可降低33%的疾病复发风险，该组8年DFS事件发生率仅为14.6%。本病例中，患者此前已接受两种化疗方案的治疗，但后续在接受OFS+AI治疗后仍获得超过8年的DFS，进一步佐证了ASTRRA研究的结果，体现了OFS对于绝经前或经化疗的HR+乳腺癌患者的显著获益。
历久弥新，真实世界检验OFS 近20年长期生存获益
本病例患者在治疗后半程中，由于疾病进展、药物耐受性等问题，历经多种治疗方案，但药物OFS戈舍瑞林仍然是内分泌治疗的核心之一，未曾更换过。期间治疗方案包括OFS+AI+SERDs、OFS+SERDs、OFS+AI+CDK4/6抑制剂等，患者接受戈舍瑞林治疗时间近17年，获得了显著的长生存获益。
在循证医学证据中，亦有对于绝经前患者接受OFS的长期随访观察。2022年，评估绝经前乳腺癌患者长期内分泌治疗获益的STO-5研究发布了其20年随访结果[7]。在该研究的HR+患者群体中(n=584)，戈舍瑞林、TAM或戈舍瑞林+TAM的治疗相比起对照组显著改善了长期无远处复发间隔(HR，0.49；95%CI，0.32-0.75；HR，0.57，95%CI，0.38-0.87；HR，0.63，95%CI，0.42-0.94)，其中，对于70基因组高风险患者，从戈舍瑞林的OFS治疗中获益更为突出(HR 0.24，95%CI，0.10-0.54)。该研究通过20年的超长随访佐证了对于绝经前HR+患者行戈舍瑞林、TAM或戈舍瑞林+TAM的治疗带来的显著长期无远处复发获益。在本病例中，戈舍瑞林的长期使用也为患者带来了近17年的生存获益，且期间未因为戈舍瑞林的使用出现耐受性问题，也体现了其长期使用的安全性。
综合看来，本病例证实了对于绝经前HR+乳腺癌患者行OFS的重要性，而戈舍瑞林作为具有充分循证医学证据的OFS药物，在本病例中显示了良好的疗效和安全性。未来进入后CDK4/6抑制剂时代，患者的后线用药或可尝试PI3K抑制剂、AKT抑制剂、HDAC抑制剂等，在患者未彻底绝经之前，OFS的使用仍将不可或缺。
[1] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)[J].中国癌症杂志, 2022, 32(2):177-190.
[2] CAO M M, CHEN W Q. Interpretation on the global cancer statistics of GLOBOCAN 2020［J］. Chin J Front Med Sci Electron Version, 2021, 13(3): 63-69.
[3] FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI J J, et al. Breast cancer in China［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.
[4] CSCO 乳腺癌诊疗指南（2023版）
[5] Kim HA, Lee JW, Nam SJ, er al. Korean Breast Cancer Study Group. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Breast Cancer: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):434-443.
[6] Soo Yeon Baek, et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial. 2022 ASCO. 506
[7] J Clin Oncol 2022 Dec 10;40(35):4071-4082.doi:10.1200/JCO.21.02844.Epub 2022 Jul 21.
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