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【35under35】程兮医生：局部进展期直肠癌新辅助治疗的“加法”与“减法”

2023年08月19日

作者：程兮

医院：上海交通大学医学院附属瑞金医院

程兮

主治医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院胃肠外科
公派中美联合培养外科学博士
美国肿瘤研究协会会员
欧洲肿瘤研究协会会员
主持国家自然科学基金，上海市科委启明星培育扬帆计划等五项课题
担任Frontiers in Immunology, Frontiers in Oncology 专栏编辑
担任Oncogene,Cancer letters等杂志审稿专家
入选上海市医苑新星青年医学人才，上海交通大学青年岗位能手，上海市优秀住院医师，上海市优秀毕业生，陈家伦科研创新奖等
获中华医学科技三等奖，上海市科技进步二等奖
近五年以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Nature Communications, PNAS, Oncogene, British Journal of Cancer等杂志发表Sci文章23篇，累积影响因子超过190。
申请并获批国家发明专利5项。

针对局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC），NCCN指南推荐标准治疗模式为：新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）后全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME），联合术后辅助化疗。术前放疗的介入与高质量TME手术的开展显著降低LARC的局部复发率，由30%降低至不足10%，但并未显著提高生存率。因此，学界始终在寻找更优的解决方案，与相对应的适应人群，以求通过为标准疗法做“加法”或“减法”寻求更长远与广泛的患者获益。许多临床研究在2023的ASCO会议中报道了长期随访结果，碰撞出新的火花。

“多多益善”：PRODIGE 23研究^[1]——mFOLFIRINOX全程新辅助治疗

常规LARC治疗中显示出几个问题：1）术后辅助治疗依从性较差，仅50% 的患者术后完全接受了常规化疗^[2]；2）自CRT后至手术实施的时间窗长短与肿瘤退缩在0至15周的区间内呈“S”型关联，即间隔时间延长达到pCR机会增加。全程新辅助治疗针对这两个临床现实应运而生。所谓全程新辅助治疗（TNT），是指在局部进展期直肠癌（LARC）围手术期治疗中，将更多或全部的术后辅助性化疗前移到手术前来进行的治疗模式，如同在新辅助治疗的基础上做“加法”。

PRODIGE 23是一项Ⅲ期多中心随机临床研究，纳入cT3-4、距离肛缘＜15 cm、无远处转移的直肠腺癌患者，1:1分入A组对照组（术前新辅助放化疗+手术+术后6个月辅助化疗）与B组实验组（6周期mFOLFIRINOX化疗+术前新辅助放化疗+手术+术后3个月辅助化疗），以无疾病生存期（DFS）为主要终点，次要终点包括总生存期（OS）、无远处转移生存期（MFS）、病理完全缓解（CR）和不良反应等。其中术前新辅助放化疗方案为50 Gy, 2 Gy/fr; 25 fr 联合卡培他滨；术后辅助化疗方案为mFOLFOX6或卡培他滨。早在2020年ASCO会议上^[3]，研究者就报道了B组相较A组3年DFS的提升（75.7% vs 68.5%，HR=0.69；P=0.034），本次报告5年DFS增加绝对值为7.6%，5年OS增加绝对值为6.9%。总之，7年随访研究结果表明放化疗前进行mFOLFIRINOX诱导化疗优化了局部进展期直肠癌患者的生存终点，并一定程度降低了7年累计局部复发率（5.3% vs 8.1%；P=0.38）。研究者也提出使用mFOLFIRINOX的TNT方案也应该被考虑作为局部进展期直肠癌患者的最佳治疗选择之一。

诸如RAPIDO^[4]等临床试验也证实了TNT治疗模式增加患者依从性、改进生存获益的结论，在直肠癌治疗中尤其适用于伴有远处转移高风险和肛门括约肌保全高风险的患者。

“少即是多”：PROSPECT研究——“去放疗”尝试

尽管盆腔放疗是LARC的标准治疗环节之一，但放疗所致的并发症也始终困扰患者，主要包括泌尿、生殖功能损伤，以及骨关节系统破坏^[5]。同时，放疗后肠壁水肿、质地改变也对于手术医生构成挑战，增加手术难度，导致术后吻合口瘘、吻合口狭窄等并发症发生率增加。近年来，我国学者通过CONVERT研究^[6]、FOWARC研究^[7]等窥见低危LARC术前新辅助治疗豁免放疗的趋势，多种减少放疗比重的治疗方案也证实了一定的肿瘤学疗效，如免疫治疗联合化疗、单纯化疗等。为治疗做“减法”在部分研究中证明有益于患者器官功能的保存，也带来一定获益。

PROSPECT研究是一项多中心、非盲、随机、非劣效性试验，纳入cT2N+、cT3N0、cT3N+的可保留肛门括约肌的患者，1:1分入a组放化疗组（盆腔放疗50.4 Gy/28 Fx联合氟尿嘧啶/卡培他滨增敏+手术）、b组FOLFOX组（6个周期mFOLFOX6方案化疗+手术），其中，对于原发肿瘤退缩超过20%的患者，经医生评估后行手术治疗；而对于原发肿瘤退缩不足20%或者不能完成5个周期FOLFOX方案化疗的患者，则接受放化疗。研究的主要终点为无病生存期，次要终点包括总生存期、局部复发、完全病理切除、完全缓解和毒副反应。5年随访结果发表在NEJM上，共纳入1194名未经治疗的局部进展期直肠癌患者^[8]。中位随访58月后，FOLFOX组无病生存期不劣于放化疗组（疾病复发或死亡的风险比 0.92；90.2% CI，0.74 ~1.14; P=0.005）。FOLFOX 组的5年OS 与放化疗组基本一致（89.5% vs. 90.2%，死亡风险比，1.04；95% CI，0.74~1.44），局部复发率分别为1.8%和1.6%（HR，1.18；95% CI，0.44~3.16）。两组患者pCR相近，FOLFOX组为21.9%，放化疗组为24.3%。

而在患者报告结局中^[9]，术后随访显示FOLFOX组患者相较放化疗组患者疲劳、神经毒性发生率更低，性功能也更好（P<0.05），显示出“去放疗”减法对于患者生活质量、生育能力保留的意义，也为更多的早发结直肠癌患者提供了方案选择参考依据。

综上，针对局部进展期直肠癌新辅助治疗以TNT为代表的“加法”与以“减/去放疗”为目标的“减法”各自占据临床实践前沿的一角，孰优孰劣还有待进一步头对头研究提供高级别的循证医学建议。我们也需要关注不同临床研究的人群选择，更加精准化定位治疗方案的适应人群，以期个性化治疗、精准化治疗，无论治疗方案“加减”，都朝向患者疗效、功能双赢的方向前行。

参考文献

[1] Thierry Conroy, et al. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: 7-year results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. 2023 ASCO abstr LBA3504.

[2] Bosset JF et al.Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):184-90.

[3] Conroy T, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):702-715.

[4] Bahadoer RR, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42.

[5] Andreyev HJ, Wotherspoon A, Denham JW, Hauer-Jensen M. Defining pelvic-radiation disease for the survivorship era. Lancet Oncol 2010;11:310-2.

[6] Mei WJ et al. Neoadjuvant Chemotherapy With CAPOX Versus Chemoradiation for Locally Advanced Rectal Cancer With Uninvolved Mesorectal Fascia (CONVERT): Initial Results of a Phase III Trial. Ann Surg. 2023 Apr 1;277(4):557-564.

[7] Deng Y et al. Neoadjuvant Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil Plus Radiation for Locally Advanced Rectal Cancer: Final Results of the Chinese FOWARC Trial. J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3223-3233.

[8] Schrag D et al. Preoperative Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2023 Jul 27;389(4):322-334.

[9] Basch E et al. Patient-Reported Outcomes During and After Treatment for Locally Advanced Rectal Cancer in the PROSPECT Trial (Alliance N1048). J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3724-3734.