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十邑论坛第204期｜走近ASCO研究进展：实体瘤新辅助免疫治疗可以带来更高的病理缓解率，患者具有更优预后

2023年08月15日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会研讨会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了荷兰癌症研究所Myriam Chalabi教授在今年ASCO大会上所分享的实体瘤新辅助免疫治疗的现状和未来，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

实体肿瘤，新辅助免疫相比辅助免疫显著更优

对于可手术的实体瘤患者给予新辅助免疫治疗，主要有四个方面的目的，其一，意味着患者尽早开始了全身治疗，可以最大程度的防止微转移灶扩散；其二，可以缩小手术范围，提高R0切除率，改善手术预后；其三，新辅助免疫治疗的病理反应，可以预测患者治疗预后，并且指导后续治疗策略的制定；其四，帮助研究者开发新的预测治疗反应的标志物，研究可能的耐药机制，探索冷肿瘤的治疗机会。

新辅助免疫治疗相比辅助免疫治疗的优越性，首先是在乳腺癌小鼠模型中得以证实。在该研究中，乳腺癌小鼠接受了新辅助或辅助PD-1单抗治疗，或与CD137单抗联合治疗。研究结果表明，与接受辅助免疫治疗的小鼠相比，接受新辅助免疫治疗的小鼠的生存期显著更长，尤其是那些接受新辅助PD-1单抗联合CD137单抗治疗的小鼠。近期，在接受了新辅助或辅助PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗的错配修复缺陷完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）型结直肠癌小鼠模型的研究中，亦看到了类似的数据。虽然，接受新辅助治疗的小鼠肿瘤并未缩小，但与接受辅助治疗的小鼠相比，这些小鼠发生转移的风险显著降低（图1）。

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图1: 乳腺癌小鼠模型研究和结直肠癌小鼠模型研究

与辅助免疫治疗相比，新辅助免疫治疗具有治疗优越性的背后机制，其中之一可能是原位肿瘤。原位肿瘤具有更多的抗原，免疫检查点抑制剂可以与之协同作用。Myriam Chalabi教授还推测，拥有原位的肿瘤引流淋巴结意味着具有更大的肿瘤T细胞克隆池，可以在新辅助治疗后扩大。该结论也从Christian Blank在一项针对黑色素瘤患者进行新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗对比的研究中得以展示。

截至目前，对于新辅助治疗和辅助治疗疗效对比令人信服的研究数据，主要来自SWOG1801研究。该研究纳入了黑色素瘤患者，随机接受标准的辅助免疫治疗或新辅助免疫治疗。辅助治疗是在术后接受18个周期的帕博利珠单抗，新辅助治疗是在术前接受3个周期的帕博利珠单抗。根据无事件生存（EFS）曲线显示，与辅助治疗组相比，新辅助治疗组的EFS率更高，凸显了新辅助免疫治疗的力量（图2）。

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图2: SWOG1801研究设计和结果

那么，与标准的新辅助治疗相比，新辅助免疫治疗的疗效又如何呢？非小细胞肺癌（NSCLC）的CheckMate816研究以及三阴性乳腺癌的KEYNOTE522研究中，均探索了新辅助化疗联合PD-1单抗相比单纯化疗的疗效。两个研究结果均显示，与单纯化疗相比，联合PD-1单抗组的病理完全缓解率（pCR）显著更高。在两种肿瘤类型的pCR患者中，无论是任一治疗模式，都显示出了更高的EFS。与此同时，在NEOSTAR研究中，对于新辅助单独免疫治疗与新辅助双免治疗进行了探索，研究结果显示，出现了病理缓解的患者，相比未出现病理缓解的患者，EFS得到了显著的改善。因此，我们需要让患者产生更多的病理缓解（图3）。

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图3:CheckMate816研究和NEOSTAR研究设计和结果

在生物标志物驱动的研究中显示，某些情况下，拥有良好生物标志物会产生更好的治疗反应。在NICHE-2研究中，研究者用两个周期的纳武利尤单抗和一个周期的伊匹木单抗治疗局部晚期错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者。新辅助免疫治疗的疗程非常短，而手术是在新辅助治疗后6周内完成的。瀑布图显示107例患者，95％达到主要病理缓解（MPR），67%达到pCR（图4）。

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图4：生物标志物驱动的研究

新辅助免疫治疗的未来探索应关注肿瘤降期

新辅助免疫治疗探索的下一步是我们必须更加关注肿瘤的降期。对于三阴性乳腺癌患者需要接受4～5个月的治疗，期间涉及到4～5种不同类型的化疗。在NKI的BELLINI研究中，患者在术后额外化疗之前接受了4个周期的新辅助免疫治疗，最终得到了与NICHE研究类似的研究结论。从该项研究的初步数据可知，患者在4周期新辅助免疫治疗的时间内已经达到了部分缓解（PR），而部分患者在没有进行额外化疗的情况下，仅接受了手术，所有接受了手术的患者均获得了pCR或接近完全缓解（CR）。尽管在MRI上显示具有残留病灶，但在接受活检的14例患者中，7例患者在活检中并未发现任何存活的肿瘤细胞（图5），这也凸显了另一个未解决的问题，即对新辅助免疫治疗反应的影像学评估不佳。个人认为，根据现有的研究结果，我们应该对三阴性乳腺癌的治疗抱有希望，未来完全有可能去化疗治疗。当前，由Christian Blank领导的针对黑色素瘤患者的一项大规模的随机对照研究NADINA研究正在进行。在该研究中，入组的黑色素瘤患者随机分为直接手术组或接受纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的新辅助免疫治疗组。MPR和pCR与患者的预后和无复发高度相关，因此，在该研究中接受了新辅助免疫治疗后出现了MPR或pCR的患者不会再进行额外的辅助治疗（图5）。

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图5: BELLINI研究和NADINA研究

至于手术，SURGERY研究中dMMR结直肠癌患者的研究结果很好的证实了，接受了新辅助免疫治疗的患者，不需要再接受放化疗或手术，因为这些患者在接受了6个月的PD-1单抗单独治疗之后，都获得了临床完全缓解（cCR）（图6）。因此，该研究结果对于dMMR结直肠癌患者群体而言是一个非常利好的消息。

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图6: SURGERY研究结果

至于如何将冷肿瘤变为热肿瘤，个人亦尚存疑问。在NICHE研究中，有一组pMMR结直肠癌患者的肿瘤被认为是非免疫原性肿瘤类型，截至目前，在转移环境下进行的免疫检查点阻断检测的治疗中未出现任何反应。在纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗中，达到PR的患者仅为29%。因此，我们目前也在进行生物标志物的研究，这些生物标志物可以在小部分患者中检测到，亦可以在纳武利尤单抗联合IL-8以及纳武利尤单抗联合抗LAG-3的新队列中找到。

当前，新辅助免疫治疗不再是沙漠，我们将持续为患者探寻生命的绿洲。为此，Myriam Chalabi教授团队开展了NEOASIS研究，在该研究中将CTLA-4单抗与PD-1单抗进行联合，予患者进行新辅助免疫治疗，随后在8周内进行手术。该研究既适用于pMMR和dMMR的肿瘤患者，亦适用于非免疫原性肿瘤类型，例如：乳腺癌、前列腺癌、肉瘤的患者。Myriam Chalabi教授团队预计在今年夏天之后开始该研究（图7）。

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图7: NEOASIS研究设计

新辅助免疫治疗，机遇和挑战并存

总之，新辅助免疫治疗可以给患者带来更高的病理缓解率，而MPR、pCR 与诸多肿瘤类型的预后和无复发密切相关。未来的探索方向是减少治疗，并且，在能够进行更少化疗、更少放疗、更少手术的同时，保持应有的疗效。值得注意的是，当前新辅助免疫治疗生物标志物的探索尚难以满足临床的需求，未来需要进行持续的探索，以期能够为患者的治疗挑选出最为合理的组合。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/204.pptx

责任编辑：Kate
排版编辑：xiaodong