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吴凤英教授：晚期NSCLC 免疫治疗疗效显著，同时挑战亦存

2023年08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的出现为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了革命性进展，近来，大量研究进展证实了免疫治疗在晚期NSCLC领域的重要地位，其中替雷利珠单抗在晚期NSCLC的一线及后线治疗之均取得重要成绩。然而当前免疫获益人群仍然有限，未来需进一步拓展免疫治疗在晚期NSCLC中更深入的临床价值。【肿瘤资讯】特别邀请同济大学附属上海市肺科医院吴凤英教授详细梳理免疫治疗在晚期NSCLC领域的最新研究进展，并倾情分享免疫治疗未来发展方向。

吴凤英

副主任医师

副主任，副教授，博士生导师
中国初级保健基金会肺癌专委会办公室主任
上海市医学会肿瘤专科分会青委副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会常委
CSCO Young青年委员
上海市抗癌协会肺癌靶向与免疫专业委员会委员
上海女医师协会肺癌专委会委员
上海市医学会呼吸病学青年委员
上海市医学会呼吸分会肺癌专委会会员
参编《中华医学会肺癌临床治疗指南》、《肺部肿瘤学》《内科危重病学》、《肿瘤化疗一本通》等著作，获得 2016年WCLC mentorship奖，作为团队主要成员获得中国抗癌协会科技奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖

免疫治疗在晚期NSCLC大开疆土，惠及更广泛人群

吴凤英教授：免疫治疗为晚期肺癌的治疗带来了革命性的改变，显著改善了晚期肺癌患者的生存，已成为一线标准治疗模式。今年ASCO上，晚期肺癌免疫治疗方面有大量数据更新，包括免疫联合化疗、双免联合、免疫联合新型免疫抑制剂以及特殊人群研究等。

第一，在免疫联合化疗方面，今年ASCO上CHOICE-01研究^[1]更新了最终总生存(OS)数据，国产PD-1单抗特瑞普利单抗联合化疗用于无 EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者的一线治疗取得了显著的OS获益(23.8个月 vs 17.0个月)。特别是在非鳞癌人群中，免疫联合化疗组中位OS能够达到27.8个月，相对于对照组15.9个月，取得了显著的延长。该研究结果再次证实了免疫联合化疗在晚期肺癌一线治疗中的地位！

第二，在双免联合方面，今年ASCO上CheckMate-9LA研究公布了4年OS随访数据。PD-1单抗联合CTLA-4单抗，再联合2周期的化疗一线治疗晚期NSCLC，中位的OS达到15.9个月，且无论PD-L1阳性或阴性人群均能够取得显著获益^[2]。

第三，新型免疫抑制剂方面，主要包括免疫联合新型药物，例如ADC药物等。此次，TROPION-Lung02研究公布了最新随访数据^[3]，数据显示，在一线治疗人群中，ADC药物联合免疫治疗，其客观缓解率(ORR)为50%，而ADC药物联合免疫与化疗的三联组合，其ORR能够达到57%。目前，中位缓解持续时间(DoR)均尚未达到。该研究结果提示ADC药物与免疫治疗联合可发挥较好的协同作用，产生积极的治疗效果。

第四，EGFR突变人群是否可从免疫治疗中获益？由于我国临床上该类人群占比较大，免疫治疗能否为该类人群带来良好获益一直是临床关注的重点问题。对此，既往亦开展了多项研究，今年ASCO大会上公布了Keynote-789研究的最新数据^[4]，结果显示，对于EGFR突变人群在靶向治疗耐药后采用免疫联合化疗方案较单纯化疗未能取得显著改善，提示该类人群采用免疫治疗仍需进一步的探索。

第五，老年晚期NSCLC患者的免疫治疗疗效。真实世界研究NEJ057研究结果显示^[5]，对于75岁以上老年人，与免疫单药相比，免疫联合组并未带来显著的生存改善，但副反应会增加。因此对于75岁以上的老人，推荐免疫单药治疗。

替雷利珠单抗全线推进，助力晚期NSCLC患者多方获益

吴凤英教授：替雷利珠单抗在NSCLC应用中开展了多项大型三期临床研究，覆盖一线应用和后线应用。一线治疗中有分别针对鳞癌和非鳞癌患者的RATIONALE-307和RATIONALE-304研究。

RATIONALE307研究主要评估了替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性，研究的主要终点为 PFS。中期分析结果显示，与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗取得了显著获益，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂和白蛋白紫杉醇/卡铂两组的中位PFS分别达到7.7个月和9.6个月(单纯化疗为5.5个月)，疾病进展的风险下降超55%。替雷利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂两组的中位OS分别为26.1和23.3个月，相比于化疗(19.4个月)，一线使用托罗拉打开联合化疗取得了显著的长期生存获益^[6-10]。

RATIONALE304研究则评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性。2022年ESMO IO大会公布的更新结果显示，中位随访16.1个月，替雷利珠单抗联合化疗组的中位PFS达9.8个月，相较化疗组疾病进展风险显著降低37%。替雷利珠单抗联合化疗ORR达到57.8%，是化疗组的近2倍，中位DoR为10.6个月^[11-13]。

除了一线治疗方面的探索，替雷利珠单抗还开展了晚期NSCLC的后线治疗相关研究，即RATIONALE-303研究^[14-16]。该研究是是一项开放标签、全球多中心的Ⅲ期随机对照试验，评估了替雷利珠单抗对比多西他赛在化疗失败的晚期NSCLC患者的有效性与安全性。主要研究终点为OS。最终分析结果显示，对既往含铂化疗治疗失败的晚期NSCLC患者，替雷利珠单抗单药可显著延长患者总生存期，mOS延长5.0个月。尤其在PD-L1≥25%人群中，OS获益更加显著，mOS延长高达7.8个月。亚组分析结果显示，在既往接受过治疗的晚期NSCLC亚洲和非亚洲患者中，替雷利珠单抗与多西他赛相比，均表现出持续的临床获益改善。

基于上述三项研究的成功，替雷利珠单抗已获批联合化疗用于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗，以及单药用于二/三线NSCLC治疗。三项关键III期研究的成功，证实了替雷利珠单抗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线/后线的全面获益。

探索免疫治疗的多种策略，扩大晚期NSCLC患者受益人群

吴凤英教授：尽管免疫治疗已取得了非常好的疗效，但其对应的获益人群仍然有限。未来研究的探索方向可进一步着力于无法高效获益于PD-1单抗人群如何提高免疫治疗的疗效。可从以下几方面出发：第一，采用PD-1单抗联合其它的免疫抑制剂，例如CTLA-4单抗、VEGF等，当前该方面的探索已取得初步疗效，此外，联合PARP抑制剂，该类探索目前多数处于探索阶段，期待未来有更多的数据披露；第二，免疫治疗与ADC药物的联合，TROP-2 ADC药物与PD-1单抗的联合展示了良好的协同作用，取得了较佳的ORR，未来此联合在一线的应用或许能够获得更好的疗效提升；第三，对于EGFR突变人群的治疗，是临床广泛关注的焦点，仍需进一步探索治疗方案，该类患者在靶向治疗失败后，免疫治疗如何发挥疗效？Keynote-789研究提示免疫联合化疗似乎并不能为该类人群带来很好的疗效，是否是因为该类患者的免疫逃逸靶点不在PD-1、PD-L1通路，或许需探索相应的靶点；第四，免疫疗效的预测，尚需挖掘一些Biomarker，例如，ctDNA、TMB在晚期NSCLC诊疗中的价值以及临床应用中方案等。

参考文献

1.Jie Wang, et al. 2023 ASCO .Abstract #9003.
2.David Paul Carbone, et al. 2023 ASCO .Abstract #LBA9023.
3.Yasushi Goto, et al. 2023 ASCO .Abstract #9004.
4.James Chih-Hsin Yang, et al. 2023 ASCO .Abstract #9000.
5.Mao Uematsu, et al. 2023 ASCO .Abstract #9012.
6.Jie W, et al. 2022 ESMO IO 132P.
7.Paz-Ares L, et al. J Thorac Oncol. 2020;15(10):1657-1669.
8.Caicun Z, et al. J Thorac Oncol. 2021;16(9):1501-1511.
9.Caicun Z, et al. 2022 ELCC.
10.Pingyu C, et al. Front Public Health. 2022;10:956792.
11. Shun L, et al. 2022 ESMO IO 138P.
12. Gadgeel S, et al. J Clin Oncol. 2020;38(14):1505-1517.
13. Li Z, et al. Lung Cancer. 2022;171:56-60.
14.Ying Cheng, et al. AACR 2022, CT553.
15.Zhou CC, et al. AACR 2021, CT039.
16.EP08.01-014 presented at WCLC 2022, Vienna, Austria.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS