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【中国好声音】张力教授团队：中国原研1类创新药Envonalkib III期研究发表 (IF: 39.3)，有望为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗带来新选择

2023年08月15日

来源：张力教授团队

张力教授团队新成果

中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的新一代ALK-TKI Envonalkib（依奉阿克，TQ-B3139)对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌多中心、随机对照的III期临床研究在线发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 39.3）。研究结果显示，相比于克唑替尼，新一代ALK-TKI Envonalkib可以显著延长ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS），且对脑转移有明确疗效。

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研究背景

肺癌目前仍然是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，预计2022年新发病例人数约为87万，死亡病例人数约为76万，而非小细胞肺癌是最常见的肺癌病理类型。非小细胞肺癌中，ALK融合突变占3~5%，尽管其发生率不高，但考虑到我国肺癌患者基数庞大，ALK阳性患者的绝对人数并不少。目前ALK-TKI已经发展至第三代，在国内市场上共有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克及洛拉替尼7款ALK-TKI。

克唑替尼是首个被批准的ALK抑制剂，其疗效显著优于化疗。遗憾的是，约一半患者在使用克唑替尼1年左右会出现耐药。耐药机制包括ALK基因的二次突变，EGFR、KRAS等旁路激活，以及病理类型转化。同时，由于克唑替尼对于中枢神经系统的穿透能力较弱，约50%患者会出现中枢神经系统转移瘤的进展。新一代ALK抑制剂既针对上述问题进行开发，其能够克服某些ALK二次突变导致的耐药，同时具有更强的中枢神经系统穿透能力。Envonalkib作为新一代ALK-TKI，对部分ALK二次耐药突变有效，且具有较强的血脑屏障透过性。本研究旨在探索Envonalkib对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

研究设计

研究于2019年8月21日开始，共计44家中心参与，纳入携带有ALK融合突变且既往未经ALK靶向治疗的IIIB-IV期非小细胞肺癌患者，既往化疗线数需小于2线，研究共计筛选317例受试者，其中264例进入随机分组，试验组（Envonalkib组）131例，对照组（克唑替尼组）133例，至数据观察截止日（2022年8月31日），试验组有50例受试者仍接受治疗，对照组有28例受试者仍接受治疗。

疗效数据解读

主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的PFS。Envonalkib对比克唑替尼的mPFS分别为24.87个月与11.60个月，HR=0.47（P＜0.0001），Envonalkib使疾病进展与死亡风险降低53%。Envonalkib和克唑替尼的mPFS（由研究者评估的PFS）分别为28.71个月与11.96个月，HR=0.42（P＜0.0001），与IRC评估的终点结果相似，同样显著获益。

在所有关键亚组分析中，Envonalkib均体现出了优势，特别是针对基线存在脑转移的患者，Envonalkib表现出显著的获益，HR达到0.36，基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-ORR 为78.95% vs. 23.81%，CNS-DoR 为25.82个月 vs. 7.39个月（HR 0.12），且可显著延缓脑转移患者疾病进展或降低新发CNS进展风险，基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-TTP（至疾病进展时间）为26.68个月 vs. 6.34个月（HR 0.23），所有基线脑转移病灶的受试者CNS-TTP为30.32个月 vs. 8.28个月（HR 0.31）。

此外，IRC评估的mDoR（25.79个月vs. 11.14个月，HR=0.50）及研究者评估的mDoR（未达到 vs. 12.94个月，HR=0.43），Envonalkib也显著优于克唑替尼。

安全性数据解读

安全性与对照组及既往同类药物对比，TRAE、SAE等基本相似，未出现新的安全性信号。

研究结论

本次临床研究提示，相比于克唑替尼，Envonalkib可显著延长患者PFS，且对脑转移患者效果亦远优于克唑替尼，其不仅可显著延缓基线脑转移受试者的疾病进展，也可显著降低基线无脑转移受试者新发CNS病灶的风险，安全性评估中未出现新的安全性信号。该临床研究结果提示，Envonalkib将成为ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗新选择。

参考文献

Yang, Y., Min, J., Yang, N. et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Sig Transduct Target Ther 8, 301 (2023).

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

2023年08月15日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

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