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林根教授：免疫疗法大有可为，构建机制蓝图探秘肺腺鳞癌联合策略

2023年08月14日

来源：肿瘤资讯

“质量提升，规范先行” 第二十三届福建省肿瘤学术大会近日在福州落幕。本次会议聚焦国内外肿瘤防治学术前沿，设立30余个分会场，邀请国内众多知名院士、专家分享肿瘤热点领域新观点、新技术、新方法，广泛开展交流研讨，促进互动提升。会议期间，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院林根教授分享免疫治疗未来大发展及肺腺鳞癌机制研究与最新临床研究。

新技术革新，极大推动免疫治疗未来大发展

林根教授：免疫治疗目前是肿瘤治疗的基石，在各肿瘤领域发展非常迅猛。目前在晚期肺癌的一线治疗、局晚期和早期围术期治疗已全面覆盖免疫治疗。未来在免疫治疗探索的深度和广度方面会不断加深。可总结为以下几点：

第一，免疫治疗领域的新药，不再局限于PD-1/PD-L1单抗，目前已呈现出全面开花的状态。有很多关键靶点在不断研发中，未来应该会呈现井喷式发展，包括免疫激动剂、免疫拮抗剂、基于T细胞/巨噬细胞/NK细胞等免疫细胞类型的疗法，可能在免疫反应不同靶点、不同免疫反应关键节点有进一步发展。可形容为从原来只有“陆军”成为未来“海陆空”联合部队，临床医生未来可能有很多种免疫药物可选择，手中的武器会越来越多，这是巨大变化之一。

第二，一些技术极大促进免疫治疗药物的研发。首先高通量测序技术极大改变了我们对肿瘤生物学的认知，表观遗传学、单细胞测序等技术，使我们在大数据时代认识到很多以往没有发现的现象。在这个时代背景之下，通过体外、体内实验的验证，产生了很多新靶点或重要药物靶点，对免疫药物的研发起到极大推动作用。

第三，还有一个关键因素，以往药物研发主要依靠动物模型推进，但是很显然免疫治疗在动物模型中验证有一定缺陷，主要原因是裸鼠或小鼠与人体有很大差别，而现在转基因小鼠非常普遍，通过一些髓系细胞改造等手段能模拟人体的免疫微环境，这种动物模型也更大推动了免疫药物的研发。

第四，免疫治疗临床研究速度也在不断扩张，以往研究是从I期到II期到III期，现在临床研究是无缝连接的模式，往往I/II期合并到一起，I期研究包括探索不同病种、不同剂量的耐受性，进行生物标志物分析等过程，所以临床转化研究速度越来越快。在这过程中一些技术或新靶点的发现，推进了我们对肿瘤生物学和免疫治疗机制的认知及免疫治疗研究的发展。未来免疫治疗有非常广阔的应用空间，医生手里也会有多种武器，对患者来说是非常好的时代，时代推动之下，很多恶性肿瘤可能实现“根治”。

深层次构建机制蓝图，探究肺腺鳞癌新靶点与新疗法

林根教授：第一，通过早期的基因测序以及国内多中心研究数据，我们发现肺腺鳞癌在基因组学背景下是单克隆起源的，很有可能起源于腺癌，鳞癌成分由腺癌转分化过来。大家知道，EGFR突变在中国肺腺癌患者中发生率较高且接受EGFR-TKI疗效较好。在此基础上，我们开展了一项单臂、全国多中心、前瞻性临床研究，这是在肺腺鳞癌患者中开展的首个前瞻性研究，以考量EGFR-TKI在EGFR突变肺腺鳞癌患者中的疗效，入组患者接受EGFR突变肺腺鳞癌患者第三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗。结果显示客观缓解率（ORR）优异，但无进展生存期（PFS）结果似乎不如单纯腺癌，对于这部分患者，可能要采用联合治疗手段。

第二，我们也深入探索了肺腺鳞癌由腺癌转化为鳞癌的机制，重新对病灶病变的肺腺鳞癌标本进行了RNA测序以及表观遗传学测序，并筛选出一些可能促进转分化的关键基因或者蛋白。结果发现，单一基因突变不足以导致组织学转化。从多项研究可见，从鳞癌转分化或小细胞转分化方面，组织学形态学转化结果很可能是在表观遗传学范畴内一系列分子转化导致的。我们已锚定了特定炎症介质正在进行深入研究，紧跟国内外研究步伐调整研究方向，期待未来能够找到相应的靶点，锚定肺腺鳞癌转分化的机制，能够开发出新靶点能够有效抑制腺鳞癌转分化，也将对EGFR突变肺腺癌转化鳞癌的机制阐释提供帮助。

第三，我们对肺腺鳞癌的疗法包括化疗、靶向治疗、免疫治疗也进行了整体探索，腺癌或鳞癌对化疗较敏感，回顾性分析显示，肺腺鳞癌对化疗不是很敏感，而肺腺鳞癌的免疫微环境是免疫荒漠型，单药或免疫联合治疗疗效处于中等水平。我们将进一步挖掘探索，全面构建肺腺鳞癌的研究，以构建深层次转化机制蓝图，未来可能涵盖到化疗、免疫治疗、靶向治疗用于肺腺鳞癌。

循序渐进，探索中国肺腺鳞癌联合治疗方案

林根教授：第一个阶段，大家对肺腺鳞癌这种病理类型认识不足，一开始认为是腺癌与鳞癌的混合癌，因此国内很多机构在开展回顾性研究时不进行基因检测。第二个阶段，通过研究我们发现，肺腺鳞癌与腺癌分子水平相似度高，EGFR突变在中国肺腺鳞癌患者中发生率高，也与腺癌相当吻合^[1]。因此假设肺腺鳞癌很有可能起源于肺腺癌，而鳞癌部分可能是转分化而来。因此这部分应进行常规的基因突变检测，而回顾性分析显示，EGFR-TKI在肺腺鳞癌中的PFS较长，一线治疗时PFS能达到10个月以上。第三个阶段，我们开展的这项全国多中心、前瞻性临床研究发现，第三代EGFR-TKI在EGFR突变肺腺鳞癌显示疗效显著，但PFS结果差强人意，后续我们会在杂志上正式发布结果。结果提示，鳞癌分化可能是影响疗效的关键因素。因此，我们期望通过EGFR-TKI联合治疗策略进一步提高疗效。肺腺鳞癌虽是少见瘤种，但来源于肺腺癌的鳞癌转化机制，以其EGFR突变发生率对临床研究有一定借鉴作用。整体上看，对EGFR突变肺腺鳞癌采用联合疗法以增加疗效是必不可少。

研究者也在不断探索，第三代EGFR-TKI联合化疗、抗血管生成药物的疗效以及后续的耐药机制，一些联合策略用于一线已显示出较好的疗效^[2]。例如，amibantamab是一种EGFR/MET双特异性抗体，在第三代EGFR-TKI＋含铂化疗耐药后患者中显示出较好的疗效^[3]。结果提示，第三代EGFR-TKI联合疗法可能逆转耐药的药物有可能极大延长患者的PFS。这类药物包括靶向HER3、HER2的抗体偶联药物及其他药物，这些药物与第三代EGFR-TKI联合是否提高肺腺鳞癌一线治疗PFS，并进一步提高疗效，非常值得期待，未来探索空间和潜能也非常巨大，也希望国内专家能够通过EGFR-TKI联合其他治疗的模式进一步提升EGFR突变患者的疗效和获益。

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参考文献

[1]Li C, Zheng X, Li P, et al. Heterogeneity of tumor immune microenvironment and real-world analysis of immunotherapy efficacy in lung adenosquamous carcinoma. Front Immunol. 2022 Aug 12;13:944812. doi: 10.3389/fimmu.2022.944812. PMID: 36032124; PMCID: PMC9413057.

[2]Zhang Q, Wang R, Xu L. Clinical advances in EGFR-TKI combination therapy for EGFR-mutated NSCLC: a narrative review. Transl Cancer Res. 2023 Dec 31;12(12):3764-3778. doi: 10.21037/tcr-23-956. Epub 2023 Nov 24. PMID: 38192990; PMCID: PMC10774042.

[3]B.C. Cho, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial . 2023 ESMO abstr LBA14.

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排版编辑：肿瘤资讯-Hanna
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