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Nature子刊│山东大学王传新/杜鲁涛/李娟开发新的方法，能够实现乳腺癌的早期检测

2023年08月14日

来源：iNature

免疫系统可以监测肿瘤的发展，DNA甲基化参与人体对肿瘤的免疫反应。

2023年8月7日，山东大学王传新、杜鲁涛及李娟共同通讯在Nature Communications发表题为“A multiplex blood-based assay targeting DNA methylation in PBMCs enables early detection of breast cancer”的研究论文，该研究从肿瘤免疫改变的角度探讨外周血单核细胞（PBMC）中的DNA甲基化改变是否可以作为乳腺癌（BC）早期检测的标志物。该研究通过结合 Infinium 850 K BeadChips、焦磷酸测序和靶向亚硫酸氢盐测序，鉴定了四种 BC 特异性甲基化标记。

基于 BC患者PBMC 中的四个甲基化标记物，研究开发了一种高效、便捷的多重甲基化特异性定量 PCR 检测方法，用于检测 BC并在多中心队列中验证其诊断性能。该检测能够区分早期 BC 患者和正常对照，AUC 为 0.940，敏感性为 93.2%，特异性为90.4%。更重要的是，该检测优于现有的临床诊断方法，特别是在早期和微小肿瘤的检测方面。

乳腺癌（BC）已超过肺癌成为世界上最常见的恶性肿瘤，对人类健康构成严重威胁。早期诊断是延长生存时间和降低癌症死亡率的关键，乳房X线摄影和超声检查是临床上早期筛查BC的主要方法，但两者都有局限：乳腺X线检查诊断致密型BC的敏感性低至30%，超声检查的诊断准确性取决于检查设备和医生的经验；影像学检查假阳性率较高，容易导致过度诊断和过度治疗。因此，为了改善疾病的预后和转归，迫切需要开发一种高灵敏度和特异的检测方法来早期诊断BC。

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，可以在不改变DNA序列的情况下调节基因表达。它在许多生物过程中发挥着重要作用。特别是CpG岛启动子的高甲基化可能导致抑癌基因的转录沉默，从而显着影响肿瘤发生过程。DNA甲基化变化存在于几乎所有癌症中，并发生在癌前或早期癌症阶段。因此，它被认为是癌症早期诊断的理想标志物。先前探索 DNA 甲基化作为癌症生物标志物潜力的研究主要集中在肿瘤组织和肿瘤源性物质，包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、无细胞DNA和肿瘤宿主微环境。但肿瘤组织获取难度较大，且侵袭性强；循环肿瘤细胞易与正常细胞混合，特异性低；血清或血浆中的循环肿瘤DNA丰度低且断裂的可能性高。这些缺陷极大地限制了其临床应用。

外周血细胞中的 DNA 甲基化有可能作为补充性癌症生物标志物。已在多种癌症类型的外周免疫细胞中发现了癌症特异性 DNA 甲基化改变，包括肝细胞癌 (HCC) 、前列腺癌。慢性肝炎和肝癌之间的外周血单核细胞（PBMC）的DNA甲基化谱存在显着差异，这表明在恶性肿瘤的发展过程中宿主免疫系统发生了表观遗传重编程。然而，PBMC 中的 DNA 甲基化状态是否可用于检测 BC 进展仍不清楚。

该研究中使用 850k BeadChips 对 BC 和正常对照进行了全基因组 DNA 甲基化分析，以确定 PBMC 中 BC 特异性甲基化景观。通过焦磷酸测序和靶向亚硫酸氢盐测序 (TBS) 验证已识别的甲基化标记后，研究开发了一种基于所选甲基化标记的多重定量甲基化特异性 PCR 检测方法，用于 BC 的早期检测 (BC-mqmsPCR)。最后，该研究在多中心队列中系统评估了 BC-mqmsPCR 在诊断早期 BC 和微小 BC 肿瘤中的性能，并将其与传统肿瘤标志物 CA153、CA125 和 CEA 进行比较。

研究设计的工作流程图（图源自Nature Communications ）

总之，该研究基于 PBMC 中的四种 DNA 甲基化标记物开发了一种简单高效的 BC-mqmsPCR 检测方法，用于快速、无创地诊断 BC。该方法具有较高的灵敏度和特异性，特别适用于早期BC和微小肿瘤的检测。此外，BC-mqmsPCR还可以比现有临床程序更早地识别肿瘤，显示出进一步改善BC早期诊断和患者预后的潜力。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-40389-5

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DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，可以在不改变DNA序列的情况下调节基因表达。