首页 > 文章详情

【Lancet子刊】深谷为陵，盘点肝细胞癌免疫治疗面临的挑战

2023年08月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月13日，国际知名期刊LANCET子刊Gastroenterology & Hepatology在线刊登一篇题为“Immune checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma: emerging challenges in clinical practice”的综述文章，阐述了以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的治疗方案在肝细胞癌患者中的应用现状和亟待填补的空白领域¹。

据悉，奥地利维也纳医科大学Dr.Matthias Pinter、奥地利维也纳医学大学Dr.Bernhard Scheiner、英国伦敦帝国理工学院Dr.David J Pinato担任本文共同作者，其中，Dr.Matthias Pinter担任本文通讯作者。

免疫治疗格局仍待完善

肝细胞癌（HCC）为原发性肝癌最常见的类型之一，是癌症相关死亡的主要原因之一。HCC的潜在根治性手段包括手术切除、局部消融、肝移植等，然而，根治性治疗后复发率较高，且局部进展或发生转移的患者比例较高。因此，根治性治疗往往无法满足肝细胞癌的临床需求，多数患者将接受全身治疗。

继ICIs问世后，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主导晚期HCC一线标准治疗的时代落幕，免疫治疗时代到来：许多以ICIs为基础的方案均被证实优于既往一线标准药物索拉非尼。然而，免疫治疗仍有值得探究之处：①ICI联合TKI方案取得阳性结果较少。COSMIC-312、LEAP 002均未获得较好结果。直至最近SHR-1210-III-310、CARES-310²报阳，证实ICI联合TKI在晚期HCC一线治疗的应用前景。②ICI单药或非劣效于ICI联合治疗、TKI单药治疗。例如，HIMALAYA研究中免疫单药组疗效数据优于双免治疗组，RATIONALE-301研究中免疫单药治疗疗效亦较好。

因此，尽管ICIs的出现改变了晚期HCC的治疗格局，但当前治疗方案及患者管理方面仍有巨大知识空白待填补。

微信图片_20230811143159.png

表1.ICI治疗晚期HCC的Ⅲ期试验疗效总结

挑战之一：肝功能障碍的HCC患者管理

Child-Pugh分级应用广泛，但仍不完美

多数晚期HCC患者伴有肝功能不全（Child-Pugh B、C级），症状可表现为肝硬化、肝功能衰竭等。

在临床试验中，总生存期（OS）是HCC临床试验中常用的关键性终点；而在OS终点分析中，肝硬化、肝功能衰竭并发症导致的死亡是潜在的混杂因素。纳入肝功能储备良好的HCC（Child-Pugh A级）患者可排除上述混杂因素，因为这类患者的死亡事件主要与肿瘤疾病进展相关。因此，新型药物的疗效及安全性数据、指南推荐可能仅适用于Child-Pugh A级患者，对于Child-Pugh B、C级患者并不适用。

再者，在Child-Pugh评分中，腹水按病因可分为晚期肝硬化引起的腹水和肿瘤侵犯门静脉引起的腹水。部分伴有微血管侵犯导致的腹水且肝功能保留良好的HCC患者亦被评估为Child-Pugh B级。同时，近些年来，诸多证据对Child-Pugh分级作为全身治疗选择的指导工具发起挑战；例如，索拉非尼作为主要治疗时，
Child-Pugh分级对于其药代动力学、毒性的预测能力较差。这表明Child-Pugh分级并非完美的生物标志物。

HCC免疫治疗预后与Child-Pugh分级的相关性

在肝功能障碍的HCC患者中，ICIs可使得肿瘤发生显著及持久的缓解，促进肝功能改善；同时，在药代动力学方面，ICIs的耐受性不受潜在肝功能障碍的影响，原因是ICIs不通过肝脏代谢。

一项前瞻性试验和多项回顾性试验曾依据Child-Pugh分级对肝细胞癌患者接受免疫治疗后的疗效及安全性进行评估，数据表明，以ICIs为基础的治疗在Child Pugh B级HCC患者中依然具有临床活性和可接受的安全性，这一结果可能转化为某些患者的生存获益。作者提出建议：Child Pugh B级HCC的全身治疗需要多学科团队讨论决定，根据个体特征选择用药；肿瘤负荷大小、肝硬化程度和门静脉高压管理是需要考虑的因素。

挑战之二：一线免疫耐药后的ICI再挑战策略

在接受以ICIs为基础的方案作为一线治疗的HCC患者中，20-40%将产生原发性耐药（最佳总体缓解为疾病进展），更多患者将在治疗过程中产生获得性耐药（初始缓解/疾病稳定后进展）。许多试验已对于索拉非尼经治HCC患者的二线治疗进行了探索，但ICI经治的HCC二线治疗方案探索仍具有挑战性。

在治疗选择方面，当前一线ICI耐药后的二线治疗选择多是经验性的，主要基于药物的安全性、患者的基础状态、医生及患者的选择以及当地的医疗政策等。

在治疗顺序方面，尽管既往Ⅲ期试验证实，在一线标准治疗ICI联合抗血管生成药物基础上二线再添加ICI（双免）或是换用ICI联合TKI方案均可使患者获益，但以ICIs为基础的方案在ICI耐药（ICI再挑战）HCC患者中的治疗顺序仍然是具有挑战的。在此，作者拟定了基于欧洲药品监督管理局（EMA）批准药物的ICI再挑战治疗顺序建议。

图片（无水印）.jpg

图1.基于EMA批准药物的一线ICIs治疗后的治疗顺序拟定

挑战之三：免疫治疗后的特殊“进展”模式

由于免疫治疗的非典型进展模式，HCC患者接受免疫治疗后将表现出复杂的影像学缓解评估结果，即疾病超进展（HPD）和假性进展。

目前尚缺乏对于疾病超进展的定义和对于肿瘤生长加速的标准化评估Stéphane Champiat等³提出，疾病超进展是指治疗开始后肿瘤出现生长速率增加，主要归因于程序性细胞死亡受体-1/程序性细胞死亡-配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂或其他全身治疗药物（如化疗）的使用，而PD-1/PD-L1单抗治疗后疾病超进展的发生率高于化疗。作者总结道，免疫治疗的获益大于疾病超进展的潜在风险，但医生仍应全面告知患者疾病超进展的潜在不利之处。

假性进展是免疫治疗另一种特有的进展模式，定义为由免疫细胞浸润及相关炎症反应引起的影像学显示疾病进展而病理学显示疾病缓解的状态。作者提到，传统的实体瘤疗效评价标准（RECIST）已不足以将真正的“疾病进展”和“假性进展”区分开，用于免疫治疗的新的影像学评估标准（如iRECIST）已被提出。假性进展将导致不必要的、过早的免疫治疗中止，并低估治疗效果。据统计，假性进展在接受ICIs治疗的患者中较为少见。

参考文献

1. Pinter M, Scheiner B, Pinato DJ. Immune checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma: emerging challenges in clinical practice. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug;8(8):760-770. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00147-4. Epub 2023 Jun 14. PMID: 37327807.
2．Qin S, Chan SL, Gu S, Bai Y, Ren Z, Lin X, Chen Z, Jia W, Jin Y, Guo Y, Hu X, Meng Z, Liang J, Cheng Y, Xiong J, Ren H, Yang F, Li W, Chen Y, Zeng Y, Sultanbaev A, Pazgan-Simon M, Pisetska M, Melisi D, Ponomarenko D, Osypchuk Y, Sinielnikov I, Yang TS, Liang X, Chen C, Wang L, Cheng AL, Kaseb A, Vogel A; CARES-310 Study Group. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Jul 24:S0140-6736(23)00961-3. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00961-3. Epub ahead of print. PMID: 37499670.
3.Champiat S, Ferrara R, Massard C, Besse B, Marabelle A, Soria JC, Ferté C. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):748-762. doi: 10.1038/s41571-018-0111-2. PMID: 30361681.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-李莹洁

2023年08月21日

王晓辉

许昌市人民医院 | 肿瘤科

一项前瞻性试验和多项回顾性试验曾依据Child-Pugh分级对肝细胞癌患者接受免疫治疗后的疗效及安全性进行评估，数据表明，以ICIs为基础的治疗在Child Pugh B级HCC患者中依然具有临床活性和可接受的安全性，这一结果可能转化为某些患者的生存获益。作者提出建议：Child Pugh B级HCC的全身治疗需要多学科团队讨论决定，根据个体特征选择用药；肿瘤负荷大小、肝硬化程度和门静脉高压管理是需要考虑的因素。

2023年08月21日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

假性进展是免疫治疗另一种特有的进展模式，定义为由免疫细胞浸润及相关炎症反应引起的影像学显示疾病进展而病理学显示疾病缓解的状态。

2023年08月21日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

新型药物的疗效及安全性数据、指南推荐可能仅适用于Child-Pugh A级患者，对于Child-Pugh B、C级患者并不适用。