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吴大维教授：细胞基因治疗早期临床研究的伦理审查

2023年08月10日

作者：吴大维

来源：研值圈

目前，肿瘤领域已进入临床阶段的细胞/基因治疗产品主要包括：未经基因修饰改造的细胞治疗产品，如LAK、CIK、NK细胞；经过基因修饰的非细胞治疗产品，如溶瘤病毒、DNA/mRNA疫苗；经过基因修饰的细胞治疗产品，如CAR-T、TCR-T、TIL。目前，我国的细胞基因治疗（CGT）领域呈现繁荣景象，尤其是以CAR-T为代表的细胞治疗产品数量甚至已赶超欧美和日本。新药研发是速度和风险的博弈，CGT的快速发展有赖于伦理保驾护航。

在近期徐兵河院士三明工程的GCP培训中，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心伦理秘书吴大维教授带来了“细胞基因治疗早期临床研究的伦理审查”精彩讲座，围绕CGT早期临床研究伦理审查的4个难点——法规复杂、产品复杂、操作复杂、毒性复杂进行了阐述。

吴大维

教授

清华大学/北京协和医学院临床医学八年制博士国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心伦理秘书，专职研究医生国家药品监督管理局药物临床试验检查员 GCP联盟伦理审查研究评价专委会秘书长中国抗癌协会医学伦理专业委员会委员中国医院协会药物临床试验机构评估专家库成员 DIA中国青年顾问团成员承担或参与80余项抗肿瘤新药/医疗器械临床试验，协助伦理委员会审查临床试验方案1000余项。以第一作者在国际知名期刊Lancet Oncology、Journal of Hematology&Oncology发表临床研究学术论文，代表中国医学科学院肿瘤医院牵头或参与撰写临床研究和伦理审查多项行业共识与教材，作为项目骨干参与国家重点研发计划、中国医学科学院创新工程课题。

监管问题

我国CGT临床研究监管采用“双轨制”，即一个CGT产品如果要开展早期临床研究，有两条路径可以选择：一是注册临床研究路径，由药监部门按一类生物制品监管，开展研究的临床试验机构需具备相应资质，试验项目需经过CDE的临床试验默示许可；二是研究者发起研究路径，由卫生部门监管，医疗机构如要开展此类研究需要在医学研究登记备案信息系统进行双备案——一是机构层面需要进行干/体细胞临床试验机构制度SOP备案，二是研究项目层面按照干/体细胞临床研究项目向属地的卫健委备案。

产品复杂

产品特征

CGT产品具有几个共性特点，这些共性特点会带来相关的受试者风险：①CGT产品具有长期效应，特别是基因编辑产品的基因可能会在体内发生非预期的表达，有潜在致瘤性；②侵入性的给药比较复杂，如溶瘤病毒需要进行瘤内注射，细胞治疗需要经历单采、细胞制备和回输等一套完整的流程，过程中可能会产生风险；③任何的CGT产品都有可能产生强烈的免疫效应，需要密切关注。

产品制备

CGT产品的制备环节对受试者存在风险：①诸如CAR-T这样的个性化CGT产品，制备环节不可控因素较多，可能会因制备失败导致患者失去治疗机会，也可能会因制备时间较长而延误治疗；②一些CGT产品制备原料需要血细胞单采或大量新鲜组织，采样过程中存在一定的风险；③细胞产品的活力随时间迅速下降，需要在制备后短时间内输注，否则会影响药效；④基因修饰技术和载体会直接影响产品致瘤性等长期毒性。

举一个肿瘤疫苗制备的案例进行分析：

某个性化新抗原肿瘤疫苗制备需要新鲜外科切除或粗针穿刺样本（16~18，2针），整体制备时间约10~12周。如在晚期标准治疗失败的患者中开展临床试验，需要考虑哪些伦理问题？

分析：第一，需要考虑采样的可行性和风险，因为晚期患者一般不会接受外科治疗，需要仔细遴选患者进行良好的操作；第二，制备周期长达3个月，这3个月的治疗空窗期会使晚期患者面临极大的肿瘤进展风险，因此需要考虑是否在肿瘤疫苗制备期间增加桥接治疗来充分保证不会出现疾病的快速进展。

受试人群

受试对象选择健康人还是患者？疾病轻还是重？

CGT有长期效应，而且可能涉及侵入性给药，临床试验一般不纳入健康受试者。通常来说，肿瘤早期临床试验的受试人群会选择标准治疗失败的晚期患者，但CGT通常对疾病负荷较低、自身免疫功能较好的患者疗效更好、安全性更高，因此无论是中国CDE还是美国FDA的指南，都提示CGT早期临床试验通常、但不是必须选择疾病严重的晚期患者。在某些情况下，如果产品在前期的研究中显示安全性可控，而且病情较轻的患者获益潜力更高，那么甚至可以选择辅助治疗期的患者来开展早期的临床试验。

CGT早期临床试验的受试者选择需要谨慎进行，对于预期毒性大、制备周期短、发挥效应快的产品，一般选择标准治疗失败的晚期患者；反之，预期较安全、制备周期长、发挥效应慢的产品，可以考虑早期病情较轻的患者。

给药方案

剂量和给药方案的考量

由于CGT产品可能在受试者体内持续存在并具有长期效应，因此首次人体试验推荐首先考虑采用单次给药方式，在充分了解产品毒性和活性持续时间后，可以探索重复给药。在剂量递增过程中推荐“间隔”（或“哨兵”）给药，根据产品安全属性，同一队列前几名受试者、不同队列受试者给药应留出一定随访间隔，观察急性和亚急性毒性，之后再纳入后面的患者，避免出现群死群伤的现象。对于像瘤内注射、单采这样复杂的给药程序，建议提供书面的SOP和培训，提高操作人员的熟练度，减少个体差异。

细胞采集、制备、回输过程的伦理考量

对于特殊的操作步骤，如细胞单采、制备和回输，需要关注整个过程中对受试者带来的风险：包括单采技术的培训、管理和告知，制备失败如何处理，以及细胞输入过程中相应的预处理和急性不良反应的管理。

随访计划

CGT产品随访的特殊考量

CGT产品毒性的管理有其特殊性。CGT具有免疫原性和长期效应，即便检测方法还未建立，也应当留取血液标本监测免疫反应；还应该通过血液甚至活检组织的基因表达、生物标志物等药效学指标评估CGT的持续性效应。细胞治疗需关注迁移性、异位组织形成、异常细胞活动等问题。基因治疗需关注病毒脱落、基因整合等问题。此外，还要关注细胞因子风暴、脱靶反应等特殊毒性。因此，在伦理审查角度，CGT的早期临床试验需要制定非常严格的风险管控预案，甚至研究暂停的标准，以便进行及时的风险评估。下图是CAR-T细胞治疗不良反应的监测处理预案。

总结

CGT早期临床研究的伦理审查要点包括：首先，在法规角度充分地辨析研究是IIT还是注册研究，是否满足不同路径的监管要求；第二，深入了解不同CGT产品的特征，根据产品特征研判风险，关注CGT的共性问题如免疫效应和长期效应；第三，充分了解产品的制备流程，分析制备过程中的程序对于受试者可能产生的风险和不便；第四，研究方案中的剂量选择和给药方案，宜采取循序渐进的方式，充分认识复杂临床操作对受试者的风险和不便；第五，对于CGT的特殊毒性如细胞因子风暴（CRS）以及长期毒性，需要建立良好的随访计划和处理预案，充分保障受试者的安全。

概括来讲，研究的层次有四层：第一层次是发表文章，第二层次是改进指南，第三层次是创建方法，第四层次是建立模式。越高级的层次造成的影响越大，受到的监管也越大，需要企业方、研究者和伦理委员会充分配合，才能做出更加规范、对受试者更为友好、影响力更大的临床研究。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

2023年08月13日

谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤科

细胞基因治疗临床研究