乳腺癌的治疗在最近几十年历经了巨大的变革。从最初的化疗和激素治疗，到后来靶向治疗和免疫治疗的兴起，治疗手段不断丰富，但如何实现个体化精准治疗仍是临床面临的核心问题。随着众多临床试验的成功，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了一系列创新药物用于乳腺癌的治疗。本文整理了近70年来乳腺癌领域的获批药物，以梳理乳腺癌治疗发展脉络和重要节点。本篇章概述了化疗、内分泌治疗及免疫治疗的获批药物，以期为临床医生了解行业进展和治疗用药提供参考。
抗肿瘤药物也从传统的细胞毒性药物，逐步向作用于多靶点及探索各种天然的新型药物发展。抗肿瘤药物按其药物来源和作用机制主要有细胞毒药物、靶向药、激素类、免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物、生物反应调节剂、分化诱导剂等分类。
FDA批准的抗肿瘤药物时间轴如下1，2000年以前，获批的抗肿瘤药物以化疗药物和激素类药物为主。2000年之后，获批的靶向治疗药物开始快速增加，而免疫治疗药物的获批数量较少。
化疗——抗癌治疗的基石
化疗时代的开启
第一次世界大战期间，化学毒气被首次应用于战场，其中臭名昭著的芥子气给参战士兵留下了不可磨灭的创伤。战后，耶鲁大学的学者通过对因毒气死亡士兵尸体的解剖，发现芥子气可导致骨髓和淋巴系统严重破坏。这一发现启发科学家将氮芥类（芥子气的类似物）用于治疗非霍奇金淋巴瘤，结果发现肿瘤出现明显缩小。这开创了化疗药物的第一个品类——烷化剂，氮芥因此被视为化疗的开端。
自氮芥启航起，抗肿瘤抗生素、核苷类似物、生物碱等化疗药物品类陆续出现，并不断更新迭代，以追求更高的治疗获益和更低的风险。在这漫长优化的过程中，许多化疗药物已经摆脱了“毒药”的印象。但化疗药物的安全性，仍是临床关注的焦点。
化疗药物的分类
1. 根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、铂类抗肿瘤药等。
2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物等。
3. 根据药物作用的周期或特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物。
下表为FDA批准的乳腺癌领域的化疗药物，这些药物均已在我国上市。
FDA批准的乳腺癌领域的化疗药物1
内分泌治疗——HR+乳腺癌的重要支柱
内分泌治疗的百年历程
19世纪末，内分泌治疗的探索就已开始。1896年，Beatson教授发现牧场工人通过切除奶牛的卵巢来延长奶牛的产奶期，并观察到牛卵巢切除后乳腺细胞生长的变化。由此，Beatson教授大胆假设切除人体卵巢也可能抑制乳腺癌细胞生长，他通过对一例乳腺癌患者进行双侧卵巢切除实验，证实肿瘤确实出现缩小，这开创了乳腺癌内分泌治疗的先河。
100多年来，随着研究者对乳腺癌发生机制认识的不断深入，内分泌治疗也经历了系列重要发展。20世纪70年代，第一代选择性雌激素受体调节剂（SERMs）进入临床，内分泌治疗开启实践之路。时至今日，内分泌治疗已成为激素受体阳性乳腺癌的重要治疗支柱，延长了大量患者的生存期，提高了生活质量。
内分泌治疗药物分类
1. SERMs——与雌激素受体（ER）竞争性结合
SERMs药物结构类似雌激素，通过与雌激素受体（ER）竞争性结合雌激素来阻止雌激素诱导的癌细胞增殖，以避免雌激素的有害影响。代表药物如他莫昔芬（tamoxifen）、托瑞米芬（toremifene）等。
他莫昔芬用于复发或转移性乳腺癌或用于早期乳腺癌的术后辅助治疗。
托瑞米芬适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。
2. 选择性雌激素受体降解剂（SERDs）——与ER结合，导致受体主要功能基团失活
这类药物通过与雌激素受体结合导致受体失活，引起雌激素受体降解，阻断信号通路，以减少体内雌激素和孕激素受体水平，阻止或延缓内分泌治疗的耐药，代表药物有氟维司群（fulvestrant）和Elacestrant。
氟维司群
2010年，氟维司群（肌肉注射）首次在中国获批，获批适应症包括：1）用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌；2）用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
2021年8月，基于MONARCH plus研究和MONARCH 2的研究结果，NMPA批准氟维司群与阿贝西利联合用药适应症：氟维司群与阿贝西利联合治疗适用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
并且，2019年5月FDA批准，氟维司群也可与PI3K抑制剂（阿培利司）联合用于PIK3CA突变、接受内分泌治疗方案中或之后疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌的绝经后女性和男性。
Elacestrant
Elacestrant为FDA批准的首个口服SERD。2023年1月27日，基于EMERALD试验（NCT03778931）的研究结果，FDA批准elacestrant（RAD1901）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。
3. 芳香化酶抑制剂（AI）—— 抑制雄激素向雌激素转化
这类药物可抑制芳香化酶活性，减少雄激素向雌激素的转化，从而降低雌激素水平。常用药物有非甾体的来曲唑（letrozole）、阿那曲唑（anastrozole），以及甾体的依西美坦（exemestane）。
阿那曲唑
阿那曲唑1999年在中国获批上市，并在2009年被纳入国家药品医保目录乙类范围。适用于：1）绝经后晚期乳腺癌女性的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考患使用阿那曲唑；2）绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗；3）曾接受2到3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。
来曲唑
来曲唑于2003年在中国获批上市，随后有一些仿制药陆续上市。来曲唑可用于：1）对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性；2）对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性；3）治疗绝经后、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。
依西美坦
依西美坦于1999年获FDA批准上市，2008年获批进入中国市场。临床适用于经他莫昔芬辅助治疗2-3年后，绝经后雌激素受体阳性妇女的早期浸润性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共5年的辅助内分泌治疗；以及用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然获人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。依西美坦片是一种有效的、选择性的治疗绝经后激素依赖型乳腺癌的方法。
4. 促黄体生成激素释放激素（LH-RH）类似物——又称卵巢去势药物
这类药物可减少促性腺激素分泌，抑制卵巢功能，降低雌激素水平。常用于绝经前患者，可达与卵巢切除相近的激素抑制效果。代表药物有戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprolide）等。
戈舍瑞林适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌。亮丙瑞林可用于雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌。
5. 性激素类药物
常用的性激素类药物有甲地孕酮（megestrol acetate），通过负反馈作用抑制卵泡刺激素和黄体激素的分泌，减少卵巢雌激素的产生，通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌，减少肾上腺皮质中雌激素的产生；并与孕激素受体结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的结合，阻断了雌激素对乳腺癌细胞的作用。可用于晚期乳腺癌的姑息性治疗，并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。
6. PROTACs、CERANs和SERANs药物
目前新一代内分泌化合物的研发如火如荼，如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）、完全雌激素受体拮抗剂（CERANs）和选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAs）等。目前暂无此类新药获批。期待未来有更多证据支持这些新型药物或策略的临床应用，以进一步拓宽内分泌治疗的选择，帮助克服耐药问题。
下表为FDA批准的乳腺癌领域的内分泌治疗药物（未标注中文药名的药物暂未在我国获批上市）。
FDA批准的乳腺癌领域的内分泌治疗药物1
免疫治疗药物——抗癌治疗的未来？
肿瘤免疫疗法发展历程
1909年，Paul Ehrlich首次提出免疫监视学说，认为免疫系统可以抑制肿瘤发生，免疫功能缺陷是肿瘤形成的重要原因。1959年，Frank Macfarlane Burnet和Lewis Thomas 提出“免疫监视”假说，认为免疫系统能识别和清除癌细胞，抑制肿瘤进程。2002年，Gavin P Dunn 和 Robert D Schreiber 等首次提出“肿瘤免疫编辑”理论，阐明了癌症与免疫系统之间的三个相互作用阶段。
肿瘤免疫治疗拥有百年历史，从最初的理论探索到临床广泛应用经历了悠长发展过程。2010年以后，抗CTLA-4和抗PD-1等免疫检查点抑制剂的问世，开启了肿瘤免疫治疗高速发展新时代。目前以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗，疗效显著且不良反应较小，被视为肿瘤治疗领域重大突破。
乳腺癌免疫治疗
乳腺癌被认为是一种免疫原性较差的恶性肿瘤，而随着研究的不断深入，乳腺癌免疫治疗取得了具有临床意义的研究进展，为乳腺癌治疗带来了巨大的希望。乳腺癌的免疫治疗根据作用机制可分为3类：主动免疫治疗（包括各类肿瘤疫苗）、被动免疫治疗（包括单克隆抗体、过继性细胞治疗等）、非特异性免疫调节剂治疗（主要涉及抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）。乳腺癌临床治疗时，可以根据病理分型、免疫生物标志物及免疫细胞数量选择免疫治疗方式并判断预后。
乳腺癌细胞的免疫逃逸机制及免疫检查点抑制剂在乳腺癌治疗中的作用34
1. PD-1/PD-L1抑制剂
PD-1/PD-L1是乳腺癌免疫治疗中研究最多的信号通路，并且，阻断 PD-1/PD-L1轴是三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗的主要治疗策略。乳腺癌领域靶向 PD-1 的单克隆抗体主要有cemiplimab、帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）等，靶向PD-L1的单克隆抗体主要有阿维鲁单抗（avelumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）等。目前仅帕博利珠单抗获批乳腺癌适应症。
帕博利珠单抗
2022年11月，帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）获得NMPA批准联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（CPS≥20）的早期高危TNBC患者的治疗。此次新适应症的获批是基于Ⅲ期临床试验KEYNOTE-522研究的数据。这是自2018年首次在中国获批上市以来，帕博利珠单抗在国内获批的第10项适应症。
阿替利珠单抗
阿替利珠单抗是另一种抗 PD-L1 单克隆 IgG1 抗体。2019年3月，基于Impassion130（NCT02425891）的积极结果，FDA 批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗 PD-L1 ≥ 1% 的晚期或mTNBC，成为第一个批准用于治疗乳腺癌的免疫检查点抑制剂。然而，2020 年 8 月 ，评估阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗mTNBC的Ⅲ期IMpassion131研究（NCT03125902）未达到主要研究终点，宣告失败。2021 年 7 月 23 日，因阿替利珠单抗在主要研究中的作用不足以证明该药在mTNBC与其他药物合用时效果良好，欧洲药品管理局（EMA）撤回了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和蒽环类化疗在治疗早期或局部晚期TNBC的申请。
2021年4月28日，FDA药物咨询委员会 (ODAC)通过投票的方式，延续了阿替利珠单抗与白蛋白紫杉醇联合治疗TNBC的加速批准许可。然而8月27日，罗氏旗下基因泰克（Genentech）宣布，自愿撤销阿替利珠单抗联合化疗（albumin-boundpaclitaxel; nab-paclitaxel）治疗PD-L1阳性，无法切除的局部晚期或mTNBC患者的加速批准。公司表示，该决定仅影响美国的mTNBC适应症，并不影响其他适应症，和包括mTNBC在内的美国以外其他地区已获批适应症。此次决定与阿替利珠单抗在疗效或安全性方面的任何变化无关。
FDA批准的乳腺癌领域的免疫治疗药物1
2. 其他免疫治疗手段
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4 ，CTLA-4）作为T细胞上的免疫抑制信号，与免疫应答第二信号分子CD28同源，并且与CD28竞争性结合B7分子（CD80和CD86），能够直接抑制T细胞的增殖和活化。因此，通过单克隆抗体阻断 CTLA-4 可以增加 T 细胞杀死癌细胞的效应功能。目前乳腺癌领域在研的靶向CTLA-4免疫治疗药物有tremelimumab和伊匹木单抗（Ipilimumab），都暂未获批乳腺癌适应症。除PD-1/PD-L1和CTLA-4之外，还有一些其他免疫检查点分子也是T细胞抑制性途径的潜在靶点，如淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT），或是可激活T细胞并增强其细胞毒性的靶点，如OX-40（CD134）和4-1BB。另外，过继性细胞免疫治疗[肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、T细胞受体（TCR）T细胞和嵌合抗原受体（CAR）T细胞]、肿瘤疫苗治疗的相关临床试验也正在开展中。
[1] Mohini Chaurasia, Romi Singh, Srija Sur,et al. A review of FDA approved drugs and their formulations for the treatment of breast cancer. Frontiers in Pharmacology. Volume 14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1184472.
[2] Accessdata (2019). Accessdata. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210737s000lbl.pdf
[3] USP (2012). docs.boehringer ingelheim. Available at: https://docs.boehringer ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Ben%20Venue_Bedford%20Labs/55390-091-10%20VIN%2010MG/5539009110#:~:text=Vials%20of%20Vinblastine%20Sulfate%20for,range%20of%203.5%20to%205.
[4] FDA (1959). These highlights do not include all the information needed to use CYCLOPHOSPHAMIDE INJECTION safely and effectively. See full prescribing information for CYCLOPHOSPHAMIDE INJECTION. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212501s000lbl.pdf.
[5] USP (2012). VinBLAStine Sulfate for Injection USP. Available at: https://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Ben%20Venue_Bedford%20Labs/55390-091-10%20VIN%2010MG/5539009110.
[6] Al-Batran, S. E., Hofheinz, R. D., Pauligk, C., Kopp, H. G., Haag, G. M., Luley, K. B., et al. (2016). Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): Results from the phase 2 part of a multicentre, openlabel, randomised phase 2/3 trial. lancet Oncol. 17 (12), 1697–1708. doi:10.1016/s1470-2045(16)30531-9.
[7] Rahool, R., Haider, G., Shahid, A., Shaikh, M. R., Memon, P., Pawan, B., et al. (2021). Medical and psychosocial challenges associated with breast cancer survivorship. Cureus 13 (2), e13211. doi:10.7759/cureus.13211.
[8] FDA (2012a). accessdata.fda. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/062921s022lbl.pdf.
[9] Pearce, T. R., Shroff, K., and Kokkoli, E. (2012). Peptide targeted lipid nanoparticles for anticancer drug delivery. Adv. Mater. 24 (28), 3803–3710. doi:10.1002/adma.201200832.
[10] FDA (2011). Assessed date 200523. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020262s049lbl.pdf.
[11] FDA (2020b). Assessed date 200523. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/021660s047lbl.pdf
[12] Lei, M., Sha, S., Wang, X., Wang, J., Du, X., Miao, H., et al. (2019). Co-delivery of paclitaxel and gemcitabine via a self-assembling nanoparticle for targeted treatment of breast cancer. RSC Adv. 9 (10), 5512–5520. doi:10.1039/c9ra00276f.
[13] FDA (1996). DOCETAXEL injection, for intravenous use. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215813s000lbl.pdf
[14] FDA (2015a). Assessed date, 200523. Available at:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020896s037lbl.pdf.
[15] Lam, S. W., Guchelaar, H. J., and Boven, E. (2016). The role of pharmacogenetics in capecitabine efficacy and toxicity. Cancer Treat. Rev. 50, 9–22. doi:10.1016/j.ctrv.2016.08.001.
[16] FDA (1999). These highlights do not include all the information needed to use ELLENCE safely and effectively. See full prescribing information for ELLENCE. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/050778s021lbl.pdf
[17] Chuang, E., Wiener, N., Christos, P., Kessler, R., Cobham, M., Donovan, D., et al. (2010). Phase I trial of ixabepilone plus pegylated liposomal doxorubicin in patients with adenocarcinoma of breast or ovary. Ann. Oncol. 21 (10), 2075–2080. doi:10.1093/annonc/mdq080
[18] Ibrahim, N. K. (2021). Ixabepilone: Overview of effectiveness, safety, and tolerability in metastatic breast cancer. Front. Oncol. 11. doi:10.3389/fonc.2021.617874.
[19] Mcbride, A., and Butler, S. K. (2012). Eribulin mesylate: A novel halichondrin B analogue for the treatment of metastatic breast cancer. Am. J. Heal. Pharm. 69 (9),745–755. doi:10.2146/ajhp110237.
[20] USP (2022). ANDROXY™ (Fluoxymesterone Tablets, USP). Available at: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=5328c194-5650-4d1f-9e28-8cea038cce81
[21] Science direct (2023a). Sciencedircet. Available at: https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/methyltestosterone.
[22] Wang, Q., Jiang, J., Ying, G., Xie, X. Q., Zhang, X., Xu, W., et al. (2018). Tamoxifen enhances stemness and promotes metastasis of ERα36 + breast cancer by upregulating ALDH1A1 in cancer cells. Cell Res. 28 (3), 336–358. doi:10.1038/cr.2018.15.
[23] Dailymed (2021). Available at: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a906a5bd-d2ec-4e35-8962-c0c86c637630
[24] FDA (1995). These highlights do not include all the information needed to use ARIMIDEX safely and effectively. See full prescribing information for ARIMIDEX. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020541s031lbl.pdf.
[25] Goss, P. E., and Tye, L. M. (1997). Anastrozole: A new selective nonsteroidal aromatase inhibitor. Oncol. Willist. Park. 11 (11), 1697–1703.
[26] FDA (1997a). Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020726s027lbl.pdf
[27] FDA (1997b). Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020497s006lbl.pdf
[28] Dailymed (1993). Available at: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e3e96f8d-31a6-4457-8e05-02579b539b8a&audience=consumer
[29] FDA (2005). FDA Approval for Exemestane for Adjuvant Treatment for Early Breast Cancer in Postmenopausal Women. Oncology Times 27(22):p 6, November 25, 2005. | DOI: 10.1097/01.COT.0000291151.39520.67
[30] Nathan, M. R., and Schmid, P. (2017). A review of fulvestrant in breast cancer. Ther 5 (1), 17–29. doi:10.1007/s40487-017-0046-2.
[31] FDA (2002). These highlights do not include all the information needed to use FASLODEX® safely and effectively. See full prescribing information for FASLODEX. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021344s015lbl.pdf.
[32] FDA (2020a). Highlights of prescribing information. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761034s028lbl.pdf.
[33] FDA (2021). FDA approves pembrolizumab combination for the first-line treatment of cervical cancer. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-combination-first-line-treatment-cervical-cancer.
[34] Ye F, Dewanjee S, Li Y, et al. Advancements in clinical aspects of targeted therapy and immunotherapy in breast cancer. Mol Cancer. 2023 Jul 6;22(1):105. doi: 10.1186/s12943-023-01805-y.
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