由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了M.D.安德森癌症中心的Y.Nancy You教授在今年ASCO 大会上所分享的结直肠癌新辅助治疗价值的学术观点，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
结直肠癌患者的治疗目的主要包括，尽可能的获得最佳的局部控制、减少远处复发、实现具有生活质量的长期生存。因此，需要根据结直肠癌患者的个体情况，进行治疗策略的制定。
对于转移性结直肠癌，围术期化疗能够提升患者获益
结直肠癌的根治性切除包括完整的结肠系膜切除、中央血管的结扎以及附近器官的整体切除。虽然，高质量的手术切除是结直肠癌患者获得最佳治疗结局的前提，然而，仅凭手术难以让结直肠癌患者，尤其是Ⅲ期患者获得最优治疗结局。在此背景之下，NeoCol研究应运而生，在该研究中，针对具备高危因素的结直肠癌患者予以了辅助化疗，以期能够减少手术期间的肿瘤细胞脱落，并且，尽可能的控制微转移。该新辅助治疗手段，能否给此类患者带来生存获益，是否会对手术结果产生不利影响以及是否会导致过度治疗，仍然是临床研究中关注的问题。NeoCol研究是以CAPOX作为新辅助治疗的方案，入组的患者按照1:1的比例随机分为两组，一组先接受手术治疗，随后再根据病理分期，依据指南进行下一步治疗；另一组是先予3个周期的CAPOX 或4个周期的FOLFOX方案，随后再予手术，最后根据病理分期以及指南进行治疗，主要终点是2年的无病生存期（DFS）。FOxTROT是一项已经公布成熟结果的研究，以FOLFOX作为辅助治疗的方案。入组的患者按照2:1的比例，一组在接受了手术治疗之后，再予12或6个周期的FOLFOX方案；另一组是先接受3个周期的FOLFOX方案化疗，再予手术，随后再接受9个周期或3个周期的FOLFOX辅助化疗（图1）。
图1: NeoCol研究和FOxTROT研究设计
这两项研究所招募的患者具有相似性（图2），并且均证明了新辅助化疗能够给患者带来更多的获益，同时，新辅助化疗的使用使得辅助化疗更具选择性。新辅助化疗不会给手术带来不利影响，患者可以实现R0切除，NeoCol研究中，标准组的R0切除率是90%，实验组是93％。FOxTROT研究中，新辅助治疗组相比对照组提升了R0的切除率。NeoCol研究中新辅助治疗组的围术期并发症更少，但是，2年DFS率两组并无差异。FOxTROT研究中，术后辅助治疗组和新辅助治疗组的2年复发率分别为21.5%vs16.9%，2年的DFS率分别为77%和83%（图3）。
图2: NeoCol研究和FOxTROT研究入组患者情况对比
图3: NeoCol研究和FOxTROT研究结果
至于是否存在过度治疗，NeoCol研究未予讨论，但是，FOxTROT研究显示了临床分期的待改进之处。FOxTROT研究显示，入组1／4的患者，即23%的患者为低危患者，这些患者可能接受了过度治疗。因此，对于局部晚期结直肠癌而言，如果期望进行完全切除，最重要的是进行新辅助化疗，这是一种安全可行的治疗手段，并且，允许进行辅助治疗。当前，我们正在期待这两个研究的长期生存数据。未来，我们希望能够有影像学手段或基因水平的检测手段能够进行结直肠癌的危险度分层。
局部晚期结直肠癌新辅助治疗的探索
众所周知，对于非转移的局部晚期结直肠癌，由于患者术后的局部复发率高，单纯的手术治疗不足以给患者带来最佳的治疗结果，因此，局部控制至关重要。令人遗憾的是所有的治疗方式都会给患者带来不良的后遗症，并持续影响患者整个生存期。对于此类患者，新辅助治疗一直处于积极探索之中，并且，也更加重视个体化的强化、降级以及治疗顺序的设置。当前，PRODIGE23研究、POLISH Ⅱ研究、STELLAR研究以及RAPIDO研究都是旨在进行新辅助治疗研究的探讨。PRODIGE23研究和RAPIDO研究是两项具有里程碑意义的研究。PRODIGE23研究采用三药化疗作为诱导化疗方案，结合长程的放化疗，而RAPIDO研究则是先予短程的放疗后，再予双药化疗巩固（图4）。
图4: 结直肠癌新辅助治疗策略的探索
根据两项研究所公布的短期结果可知，将更多的治疗放置入新辅助治疗中，可以实现更顺利的化疗，给患者带来更好的病理缓解，并且，对于手术和生活质量均无不利影响（图5）。值得注意的是，RAPIDO研究纳入了局部复发和远处转移风险非常高的患者，其中，25%的患者肿块距离肛缘小于5cm，30%的患者为T4期，65%的患者为N2，60%的患者环周切缘阳性，30%的患者存在壁外血管侵犯。PRODIGE23研究主要纳入的患者为70岁以下，占比为87%（图5）。
图5: PRODIGE23研究和RAPIDO研究患者基线情况和结果
基线时的体力状态评分是DFS的有力预测因素，对于这些新辅助治疗的临床研究而言，展示不同研究总体生存（OS）的差异非常具有挑战性。POLISH Ⅱ研究展示了早期总体生存获益的信号，但是，取消了长期随访。STELLAR研究亦无长期随访数据，而PRODIGE23是唯一一个展示了长期总体生存获益的研究，7年的OS获益为4.4个月，7年的DFS获益为5.7个月。值得注意的是，这些差异是通过平均生存时间的统计方法予以证明的，该方法直接比较了生存曲线下的面积，不依赖于COX比例风险假设（图6）。
图6: POLISH Ⅱ研究、STELLAR研究以及PRODIGE23研究的生存曲线
在将PRODIGE23研究和RAPIDO研究进行对比时发现，两个研究对于主要终点的定义不同，RAPIDO研究中对于事件发生率的定义更为严格。PRODIGE23研究的主要终点包括了疾病复发、任何的二重癌和因病死亡，而RAPIDO研究的主要终点是疾病相关的治疗失败率，包括了第一次疾病复发、远处转移、第二次发生的结直肠癌以及治疗导致的死亡。当前，RAPIDO研究的长期随访结果已于近期发表，5年的疾病相关治疗失败率为27.8% vs 34%，p值为0.048，PRODIGE23研究在OS和无病生存期（DFS）均显示出了获益，而RAPIDO研究中总生存（OS）尚未显示出差异（图7）。
图7: PRODIGE23研究和RAPIDO研究主要终点的对比
值得注意的是，PRODIGE23研究中患者的获益主要来自转移发生率的降低，而局部复发率并无差异。RAPIDO研究中患者的局部复发率较高，整个研究的总体局部复发率为10.2%，但是，当将该研究患者在入组时就具有较高疾病复发风险的因素考虑在内之后，就可知该研究的结果亦非常难得。此外，TNT组在R0切除之后局部复发率仍然高达7.2%，或许是与术中较高的直肠系膜破坏相关。尽管，TNT组的手术方式带来了更多的肿瘤缓解和更好地保留了括约肌，但是，手术时间更长，甚至导致TNT组患者的治疗反应较差（图8）。
图8: PRODIGE23研究和RAPIDO研究复发率对比
结直肠癌另一个ⅢB期的FOWARC研究，，其中一组患者采取了去放疗的治疗方案，虽然去放疗组患者在局部复发和远处转移上与放疗组并无差异，但是该组的肿瘤退缩和完全缓解率较差（图9）。针对该研究结果，研究者指出降期的能力是10年无病生存期有力的预测指标，降期与未降期患者10年的DFS分别是75.5％～81.4%和42.3%～51.0%。我们将借助PROSPECT研究查看FOWARC研究的分析，希望能够寻找到有价值的研究结果。
图9: FOWARC研究设计和结果
对于结直肠癌新辅助治疗的未来展望
总之，PRODIGE23研究在长期随访中显示出OS、PFS以及复发转移率的改善，两组间的局部控制率并无差异。FOWARC研究中去放疗组患者的肿瘤退缩更少，但是，在OS、PFS以及局部复发转移率上与放疗组并无差异。当然，我们目前还有诸多尚未解决的问题，例如：哪些患者需要双药／三药治疗？治疗的时长是多久？三药治疗后是否一定要给予放疗？是否只能进行长程放疗？需要采用诱导化疗还是巩固化疗？如果根据反应进行适应性的治疗，衡量反应的最佳工具是什么？
尽管，这些问题悬而未决，但是，我们知道在确定新辅助治疗方案时进行患者和肿瘤的评估至关重要。在评估之后，可以明确治疗最大的威胁以及需要最优先考虑的问题。因此，个人认为对于体力评分较好以及可能存在肿瘤相关症状或远处转移风险较高的患者，可以考虑诱导治疗或三药治疗。对于追求肿瘤退缩，甚至保留器官的患者，可以考虑进行巩固化疗，并尽可能的进行长程放化疗。当新辅助治疗时间较长时，评估疗效的间隔亦很重要。如果早期就有非常好的反应，及时的评估可以为后续治疗的省略和降期提供机会。同时，及时评估也可以提供中断和改变治疗方式的机会。因此，对于反应不佳的患者，我们不应该在新辅助治疗和手术之间间隔太长时间。此外，局部控制依然依赖于高质量的手术，在短程放疗和手术之间，如果时间间隔较长时，确实应该考虑组织处理，同时，高质量切除亦存在更多挑战。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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