由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了UCLA GI肿瘤计划的J.Randolph Hecht教授在今年ASCO 大会上所分享的消化系统肿瘤采用细胞疗法的最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
在本次分享中，主要给大家分享的内容是肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在胃肠道恶性肿瘤中的进展。我们在胃肠道恶性肿瘤中看到的大部分获益来自化疗，而不是昂贵的分子药物。但是化疗的发展已经停滞，疗效也已达到瓶颈。化疗给转移性结直肠癌（mCRC）带来的中位总生存期（mOS）约为3年，上消化道肿瘤和胰腺癌的mOS不足1年。在既往数十年的探索中，尽管涌现了诸多信号传导抑制剂的研究，例如：EGFR单抗、抗HER2或VEGFR抑制剂，但是，这些药物往往很快会出现耐药。
ICIs治疗让消化道肿瘤患者获益有限
当前，我们已经处于免疫治疗的时代，但是，仅有少部分高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者才能从中获益。CRC患者和胰腺癌患者中，具备MSI-H的患者分别仅有3%和1%，其余患者的疗效并不令人满意。在上消化道和胆道肿瘤的患者中，亦有少部分患者能够从免疫检查点抑制剂（ICIs）中获益。虽然，大多数患者对于ICIs的耐受性较好，但是，用药后也有可能产生非常严重的毒性。即使对于细胞毒药物和信号通路抑制剂具有较好治疗反应的患者，在进行免疫治疗后也可能会快速耐药。对于所有肿瘤患者来说，我们都想获得持续性的治疗效果，这样才能提高总体的存活率。
T细胞既是一种免疫细胞，亦是一种治疗药物
T细胞除了是一种免疫细胞之外，也是一种治疗药物。T细胞疗法在进行治疗时需要识别肿瘤相关的抗原，这些抗原既在肿瘤细胞中富集，也存在于正常细胞中。只有识别肿瘤细胞中的特异性抗原，才能实现肿瘤细胞的杀伤，例如：ICIs治疗就主要依赖于肿瘤组织中浸润的多克隆T细胞，识别杀死肿瘤细胞。除此之外，针对肿瘤特异性抗原的疗法有两种，其一是肿瘤疫苗，既可以针对TSAs，还可以针对TAAs；其二是溶瘤病毒，可以针对TSAs进行治疗。总之，不论是TILs、TCRs还是CAR-T，这些细胞疗法都可以对抗肿瘤，只不过TILs和TCRs通常针对肿瘤特异性抗原。
当前，肿瘤疫苗中已经获批的有两个，即BCG和Sipuleucel-T。这两种肿瘤疫苗被设计为对于特异性或肿瘤相关抗原产生免疫反应，既可以是成品，亦可以进行个性化的设定。在最初用于胃肠道恶性肿瘤治疗的肿瘤疫苗是全细胞的疫苗制剂，进行CRC的治疗时，在Onco Vax和BCG 的自体辅助之下，研究结果为阴性，GVAX/CRS-207近期在胰腺癌治疗中亦为阴性数据。为了制造个性化的疫苗，唯一可行的方法是通过快速测序以及原始的计算进行抗原识别，以明确该种抗原是否会表达以及是否能够成为很好的新抗原，以便研制出针对性的疫苗。事实上，已经有研究者列出了一个囊括了47个不同程序的清单，以期能够识别出更好的新抗原。截至目前，这些程序在抗原识别中均未成功，未来可能需要进一步的迭代进行优化。
目前，在CRC的治疗领域中最有趣的疫苗是ELI-002，该疫苗主要在上消化道肿瘤、结直肠癌、胰腺癌和胃肠道肿瘤中应用。在本次ASCO大会上，研究者公布了AMPLIFY-201研究的数据，展示了ELI-002在KRAS G12R/D肿瘤中治疗的早期治疗反应，而不仅仅是免疫反应。J.Randolph Hecht参与了GRANITE研究，该研究使用了一种黑猩猩腺病毒和自我复制的mRNA主要增强剂，这是一种个性化的疫苗，目前正在进行Ⅱ期临床研究，相信很快就会得出研究结果。近期，在Nature杂志上发表了一篇非常有趣的文章，主要是关于RNA纳米颗粒疫苗在胰腺癌新辅助治疗中的应用。该研究结果显示，约有半数的患者出现了治疗反应，其中具有新型特异性抗原的患者具备更好的治疗表现。
正在探索的消化系统恶性肿瘤中肿瘤疫苗治疗方向
当然，目前肿瘤疫苗的相关探索还存在着诸多的疑问，包括：TAAs治疗的质量如何？治疗的剂量需要多少？患者的耐受性怎么样？患者出现耐药之后怎么办？这些都需要我们寻找到更好的方法。当前，我们也在进行着积极的探索，亦在研究着多种治疗组合。既往我们认为溶瘤病毒只是一种杀死癌症的方法，但是，现在我们认识到溶瘤病毒是一种原位疫苗，具有传染性，可以杀死恶性肿瘤，并且在肿瘤微环境中释放肿瘤相关抗原，因此是一种非常好的治疗药物。在具有了PAMPs和DAMPs之后，身体就能识别出异物。在消化系统肿瘤之中，最初的溶瘤病毒的治疗探索使用的是ONYX-015，在胰腺癌的治疗中观察到了与吉西他滨联合的治疗反应。尽管，一种名为H101的变体在中国被获批用于鼻咽癌的治疗，但是缺乏进一步的研究。随后，研究者也进行了TNFerade的研究。TNFerade编码TGFα ，在与放化疗结合之后，治疗胰腺癌显示出了一定的获益，然而Ⅰ～Ⅱ期的研究结果为阴性。在单纯疱疹病毒中，研究的热点主要聚焦于三个病毒，分别是已经获批T-VEC以及Pexa-Vec、Pelareorep，不过，在肝细胞癌的研究中，Pexa-Vec为阴性结果。Pelareorep是一种传染性较低的单纯疱疹病毒，可以编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），因此是一种免疫兴奋剂。
由于T-VEC在黑色素瘤的Ⅲ期研究中显示出了阳性的结果，因此，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于黑色素瘤的治疗。在Ⅱ期的与PD-1单抗联合治疗的研究中，T-VEC显示出了与PD-1单抗的协同抗肿瘤效应，患者的治疗反应率高。但是，在近期的黑色素瘤的Ⅲ期研究中又显示为阴性结果。虽然，我们都认为将T-VEC注射到肝脏，可能会产生意想不到的治疗效果，但是，不论是与帕博利珠单抗还是与阿替利珠单抗的联合治疗中，T-VEC均显示为阴性的治疗结果（图1）。
图1: T-VEC的治疗机理和研究探索
分析这些研究失败的原因，我们认为体现在两个方面，一方面是病毒的灭活过度，虽然人类会死于病毒，但是，如果减毒太多，则不会产生免疫反应；另一方面，肝脏可能是一个虹吸器官，不仅会在此处产生免疫抑制，而是患者的整个身体可能亦处于免疫抑制状态。GRANITE研究中一个有趣的事情是研究者在疫苗附近注射CTLA-4单抗以激活局部淋巴结，增强抗肿瘤治疗效果。
细胞疗法改写血液系统恶性肿瘤治疗格局，但在实体瘤治疗中疗效欠佳
T细胞衔接器，可以在肿瘤细胞和T细胞之间形成衔接。在多发性骨髓瘤中，这种衔接非常活跃，它们可以是各种不同的变体，单链可变的片段实际是CAR-T的一个受体。在胃肠道肿瘤中，Catumaxomab显示出了对于腹水治疗的有效性，并且，在很小型的一个临床研究，看到了Catumaxomab对于胃癌总体存活率的改善，因此，Catumaxomab在数十年前就在欧洲得到了获批。但是，Catumaxomab在与FLOT联合使用的研究探索中，显示出了阴性的结果，使得该获批被撤回。CEA-TCB在转移性结直肠癌和非小细胞肺癌中观察到了显著的活性，但是，毒性亦非常显著。
当前，细胞疗法已经彻底改写了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，治愈了诸多既往无法治愈的疾病，但是，在实体瘤的探索中并未呈现高效低毒以及长期有效的治疗表现。
TCR/CAR-T在实体瘤治疗中的探索不应忽视治疗毒性
TCR是工程化的T细胞，TCRs和CAR-Ts是肿瘤相关抗原，可以看作是抗体药物偶联物，受体是T细胞。在血液肿瘤中，TCR已经形成了产业化，大家已经熟知治疗流程，质量控制也不错。CAR-T和TCR之间的区别在于，CAR-T只会攻击细胞表面，而TCR则相反，抗原会被递呈，因此，人类白细胞表面抗原（HLA）必须匹配（图2）。
图2: CAR-T与TCR的对比
CEACAM5是首个CAR-Ts在胃肠道肿瘤中的探索，但是研究结果显示CAR-Ts的持久性差，而且，毒性大，疗效差。因此，这不是一个很好的治疗组合。间皮素是胰腺癌一个重要的治疗靶点，多项研究正在进行中，然而，治疗活性并不如预期那样大，在两个研究中出现了患者死亡的情况。Claudin 18.2是近期的一个探索目标，在一个Ⅲ期研究中显示出了阳性的结果，中国的研究小组在自然医学杂志上所发表的研究也显示，CAR-T治疗的反应率很高，在最高治疗剂量下尤为如此，而且，患者的耐受性相对良好（图3）。
图3: CAR-T在消化系统肿瘤治疗中的应用
当然，在进行消化系统肿瘤治疗时，不能忽视的就是TCR/CAR-T的治疗毒性。患者胃肠道的毒性非常明显，胸部CT上也观察到肺毒性，并且，TCR/CAR-T在进行实体瘤治疗时也出现了患者死亡的案例。为了规避这些问题，研究者正在探索一种逻辑门控CAR-T。我们需要寻找不在肿瘤细胞，而在正常细胞中所表达的物质。在正常细胞中存在阻滞剂，如果T细胞攻击正常细胞就会阻滞。当前，我们发现在15%的胃肠道肿瘤中存在杂合性的缺失，我们以此为靶点进行治疗探索，入组患者在1个月前已经开始服药，未出现明显的毒性。未来，我们还会以间皮素为靶点进行更多探索。总之，T细胞疗法有助于胃肠道恶性肿瘤的治疗，但是，需要注意的是该治疗亦可能会导致非常严重的毒性。未来，我们会将减毒增效作为我们的探索目标。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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