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【中国好声音】四川华西赵旭东研究员团队研发基于天然配体的CAR-T细胞疗法，助力突破胰腺癌治疗及耐药困境

2023年08月05日

审校：赵旭东研究员

来源：肿瘤资讯

今年7月20日，国际知名学术期刊Journal of Hematology & Oncology（IF：28.5）在线刊登了题为“GAS6-based CAR-T cells exhibit potent antitumor activity against pancreatic cancer”的学术文章，旨在探究基于GAS6的CAR-T细胞疗法在胰腺癌中的抗肿瘤活性。

据悉，四川大学华西医院范加维、喻叶和严兰珍为本文共同第一作者；四川大学华西医院肿瘤动物模型创制及应用研究室赵旭东研究员、四川大学华西医院张杰高级实验师为本文的共同通讯作者。

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图.来自ournal of Hematology & Oncology

作者简历

张杰高级实验师

四川大学华西医院公共实验技术中心

先后作为主要技术骨干参加国家科技部973项目与科技部863计划等课题研究，发表SCI论文60余篇。

赵旭东研究员，博士生导师

四川大学华西医院

华西医院肿瘤动物模型创制及应用研究室主任

主要研究领域为肿瘤/衰老的免疫治疗、动物模型、肿瘤干细胞等。先后入选中科院“百人计划”、国家海外高层次人才引进计划、云南省高端科技人才引进计划、国务院政府特殊津贴、四川省天府峨嵋计划等。主持了包括国家自然科学基金委-云南省联合基金项目、面上项目等十余项国家级和省级科研项目。已发表论文70余篇，已申请专利20余项，获授权4项。

胰腺癌生存凶险，CAR-T细胞疗法带来曙光

胰腺癌作为一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其5年生存率不足10%。因此，对于胰腺癌患者而言，寻找具有前景的治疗手段刻不容缓。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗上取得重大突破，同样有望应用于包括胰腺癌在内的实体瘤治疗。然而，目前在研的胰腺癌CAR-T细胞治疗尚未在临床试验中表现出显著疗效，因此，亟待探索更有效的CAR-T细胞策略。

受体酪氨酸激酶TAM（TYRO3、AXL、MERTK）家族在多种血液恶性肿瘤、实体瘤（胰腺癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等）中过表达，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、耐药和免疫逃逸；TAM表达水平与肿瘤患者的预后呈负相关。

TAM受体是具有前景的治疗靶点，在早期临床试验中，AXL抑制剂、AXL抗体、TYRO3抗体、MERTK单抗治疗相应的血液恶性肿瘤、实体瘤均获得较好的结果；但是，通过靶向某一TAM受体，可导致其他TAM受体水平升高，这与肿瘤获得性耐药密切相关。因此，靶向多个TAM成员将是预防肿瘤耐药的有效手段。生长停滞特异性蛋白6（GAS6）是所有TAM家族成员的天然配体，其中，对AXL的亲和力最高。

中国学者另辟蹊径

GAS6-CAR-T细胞疗法疗效及安全性良好

本文中，研究者研发了基于GAS6的CAR-T细胞（GAS6-CAR-T细胞），并对该细胞疗法在小鼠胰腺癌模型的疗效及安全性进行了探索。研究者在体外和体内测试了该类CAR-T细胞杀死胰腺癌细胞的能力，并在小鼠和非人灵长类动物中评估了其安全性。

结果显示，GAS6-CAR-T细胞在体外可有效杀死TAM阳性的胰腺癌细胞系、吉西他滨耐药肿瘤细胞和肿瘤干细胞样细胞（CSCs）；在体内可显著抑制小鼠皮下 PANC1异种移植瘤和胰腺癌患者来源的异种移瘤PDX模型的肿瘤生长。此外，尽管CAR-T细胞可以识别小鼠TAM蛋白并杀死小鼠肿瘤细胞，但在小鼠肿瘤实验中并未观察到明显毒副作用；用非人灵长类动物T细胞制备的CAR-T细胞在回输后也未观察到明显毒性。

因此，该研究结果表明，GAS6-CAR-T细胞疗法可作为胰腺癌的低毒、有效的潜在疗法。

基于天然配体的CAR-T细胞疗法优势诸多，或为胰腺癌潜在治疗选择

根据本文内容，GAS6-CAR-T细胞疗法的优势可总结为以下几点：

① 不良反应较轻。既往学者们认为，肿瘤细胞上特异性表达而正常细胞上不表达的肿瘤抗原才是CAR-T细胞疗法的焦点，甚至是“金标准”。然而，GAS6作为TAM受体的天然配体，与TAM结合的亲和力通常低于抗原与抗体结合的亲和力，因此基于GAS6的CAR-T细胞能有效区分肿瘤细胞和正常细胞，在小鼠和非人灵长类中未观察到GAS6-CAR-T细胞疗法的副作用。

② 避免肿瘤抗原逃逸。GAS6是AXL、MERTK和TYRO3的共同配体。本研究表明，基于天然配体的GAS6-CAR-T细胞疗法可以识别并杀死过表达TAM蛋白的细胞，且杀死肿瘤干细胞样细胞（CSCs）的能力更依赖于TYRO3和MERTK的高表达。因此，GAS6-CAR-T细胞可通过靶向多个靶点限制抗原逃逸、增强抗肿瘤效果。

③ 克服耐药性。耐药是癌症死亡的常见原因之一。TAM 高表达与化疗和肿瘤干细胞样细胞（CSCs）耐药密切相关。本研究证实，相比于ASPC1细胞系，吉西他滨耐药的ASPC1细胞系中AXL表达上调，且显著激活了GAS6-CAR-T细胞的活性。GAS6-CAR-T细胞也可有效杀伤CSCs。这些结果表明，GAS6-CAR-T细胞疗法可能在克服化疗耐药等方面大显身手。

④ 同时靶向肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，具有抑制免疫和血管生成，增加化疗的耐药性，增强CSCs致癌能力对。研究显示，靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T细胞疗法可减缓肿瘤进展。TAM蛋白参与M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞的极化，且在肿瘤相关巨噬细胞中高表达。本研究证实，GAS6-CAR-T细胞通过消除肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，从而抑制胰腺癌PDX模型的肿瘤生长，将可能取得更好的临床效果。

参考文献

Fan, J., Yu, Y., Yan, L. et al. GAS6-based CAR-T cells exhibit potent antitumor activity against pancreatic cancer. J Hematol Oncol 16, 77 (2023). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01467-9

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-李莹洁

2023年08月15日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

胰腺癌作为一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其5年生存率不足10%

2023年08月13日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

GAS6-CAR-T细胞疗法可能在克服化疗耐药等方面大显身手。

2023年08月06日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

目前在研的胰腺癌CAR-T细胞治疗尚未在临床试验中表现出显著疗效，因此，亟待探索更有效的CAR-T细胞策略。