目前，肝切除术仍是肝细胞癌（以下简称“肝癌”）治疗最常用的潜在根治性治疗手段[1]，但不幸的是，大多数中国肝癌患者在初诊时已属于中晚期（CNLC‑Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期）[2]。绝大多数中晚期患者已不宜首选手术切除，即使经过严格选择的少数中晚期患者接受手术切除，术后短期复发率也比较高，多数患者术后生存不理想[2]。基于此，以缩瘤降期实现R0切除为目的的转化治疗，以及以防范复发实现长期无瘤生存为目的的术后辅助治疗，已成为临床医生关注的焦点。其中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物因其在单药及多模式联合治疗中的惊人疗效，已然是焦点中的焦点。本期由嘉兴市第二医院肝胆胰外科宋政炜主任医师为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案联合经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）转化治疗IIIb期肝癌实现R0切除，并在术后辅助治疗中使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达8个月。
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宋政炜
嘉兴市第二医院
肝胆外科 主任医师 硕士生导师
肝胆外科---胰腺专科主任
浙江省卫生系统高层次人才“医坛新秀”
嘉兴市卫生系统351人才“后备学科带头人”
浙江省医学会加速康复外科分会 青年委员
嘉兴市医学会加速康复外科分会 副主任委员
嘉兴市医学会肝胆外科学专业委员委员会常委 秘书
嘉兴市医学会外科学专业委员委员会 秘书
浙江省消化内镜分会ERCP学组 青年委员
嘉兴市医学会肝胆外科学分会ERCP学组秘书
嘉兴市医学会肝胆外科学分会EUS学组委员
嘉兴市抗癌协会肝胆胰学组 委员
嘉兴市肿瘤质控中心肝胆胰专家组 成员
病例详情
01基本情况
患者男性，72岁。
主诉：乏力2个月，发现肝占位2周。
现病史：患者2月前无明显诱因出现乏力，无腹痛，无畏寒发热，无恶心呕吐，无皮肤巩膜黄染，无呕血黑便。因症状一直无好转，于2周前到当地医院就诊，行腹部B超提示：肝占位。患者为求进一步诊治来我院，以“肝占位”为诊断收入院。
既往史：既往“高血压病”病史10余年，口服“硝苯地平30mg qd”降血压，诉血压控制情况可。既往“脑梗”病史10月，平时口服“阿司匹林 0.5g qn”。
体格检查：未见阳性体征。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：各常见指标均未见明显异常。
肝功能检查：未见明显异常。
2022-08-06 胸部CT检查提示：左肺多发结节，两肺肺气肿。主动脉、冠状动脉管壁局部钙化。左侧肱骨头稍高密度灶。附见，右肝大片稍低密度影，左肝低密度结节。
2022-08-06上腹部MRI加DWI加MRCP（增强）（1.5T）检查提示：肝右叶恶性肿瘤，巨块型肝癌可能，下腔静脉癌栓形成；右侧肾上腺受累考虑，右肾上极可疑受累，请结合临床。肝Ⅲ海绵状血管瘤。胆囊结石；右肾小囊肿。附见：腰椎术后。
肝穿刺病理结果示：考虑为肝细胞癌。
03临床诊断
（右叶）肝细胞肝癌伴腔静脉血栓（CNLC IIIb期）；
胆囊结石伴胆囊炎；
高血压病 3级 极高危；
陈旧性脑梗死。
04治疗经过
考虑该患者虽然处于肝癌晚期状态（CNLC IIIb期），但其一般情况良好，体力状况（PS）评分：0分，Child Pugh评级：A级，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前不宜首选根治性手术切除，但可通过转化治疗争取获得R0切除的机会，遂制定治疗方案为：先采取“TACE+靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案，转化成功达R0切除后，再给予积极采取术后辅助治疗来降低复发风险。
1、转化治疗
于2022-08-10实施首次TACE，治疗过程顺利，未出现明显术后并发症，具体情况如下：
2022-08-10施行TACE操作记录
于2022-08-15行腹部CT检查示：右肝占位介入治疗后表现，考虑瘤灶有大片坏死。
2022-08-15腹部CT检查影像
自2022-08-15起，启动靶向治疗，具体用药为：仑伐替尼 8mg po qd。
自2022-08-31起，启动免疫治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w。
于2022-09-12再次入院拟施行第二次TACE，术前（2022-09-13）复查腹部CT示：肝右叶团片影较前稍缩小。
第二次TACE术前（2022-09-13）腹部及胸部CT影像
于2022-09-18施行第二次TACE，治疗过程顺利，未出现任何术后并发症。
第二次TACE治疗1个月后（2022-10-19）行腹部CT检查示：瘤灶较前缩小，可见大片坏死。
2022-10-19腹部CT检查影像
2、手术治疗
经再次MDT讨论，认为患者目前转化治疗效果佳，CNLC分期已从IIIb期下降到Ib期，达到了可切除标准；另外，考虑肿瘤靠近下腔静脉及右肝静脉，建议行右半肝切除术。
于2022-11-27行“右半肝切除术”，手术过程顺利，术中出血约50mL，未输血。
右半肝切除术术中所见及手术标本图片
右半肝切除标本：送检组织见极少量退变分化差肝恶性肿瘤细胞，大片坏死，符合栓塞化疗后改变，坏死肿瘤＞99%，存活肿瘤＜1%，分级为明显病理缓解（MPR），微血管侵犯：M0，右肝静脉切缘：阴性。提示实现了R0切除。
从开始转化治疗到手术的整个过程如下：
3、术后辅助治疗
考虑患者存在血管侵犯等高危复发因素，为降低术后复发风险，拟给予术后辅助治疗，具体用药为：自术后4周（2022-12）起，按先前的系统治疗用药方案给药，具体为：仑伐替尼 8mg po qd+替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w。
于2023-07-07复查腹部CT示：右半肝叶切除+胆囊切除术后，术区边缘少量积液改变，未见复发转移迹象。
2023-07-07复查腹部CT影像，未见复发转移迹象
治疗期间多次复查肿瘤标志物检查，结果均未见明显异常。
疗效评估：替雷利珠单抗+仑伐替尼联合TACE转化治疗IIIb期肝癌实现R0切除、MPR，并在术后辅助治疗中使患者长期获益，目前患者RFS已达8个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何药物相关不良反应。
病例总结
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是原发性肝癌中最常见一种病理类型，占比高达75%~85%[2]。我国HCC患者生存较差，主要原因在于大多数患者在初诊时就已经是中晚期，绝大多数已不适合首选手术切除；换句话说，这些中晚期HCC患者直接手术切除的获益可能并不如药物治疗[2]。而转化治疗能够减少肿瘤负荷以提高 R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益[2]。在转化治疗方案的选择中，系统治疗与局部治疗相结合的方式更有利于减瘤降期、提升转化成功率，这种多模式的综合治疗策略已成为中晚期HCC获得长期生存的主要途径[2]。本例HCC患者首诊时就已处于晚期（CNLC Ⅲb）状态，但其一般情况良好，体力状况（PS）评分：0分，Child Pugh评级：A级，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前不宜首选根治性手术切除，但可通过转化治疗争取有机会实现R0切除，遂制定“靶向治疗+免疫治疗”的系统治疗联合TACE局部治疗的转化方案。
延长患者的生存期是转化治疗的终极目标，但肿瘤复发转移是影响HCC患者术后长期生存的最主要原因[3]。数据显示，HCC术后5年复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[3]。为降低术后复发风险，相关指南、共识的一致推荐，对合并高危复发因素的HCC患者（比如本例中的长径＞5cm、存在大血管侵犯等），应积极采取术后辅助治疗[1,3-5]。尽管目前尚无公认有效预防HCC术后复发转移的辅助治疗方案，但是，以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略，正凭借近年来所取得的令人瞩目的成绩而得到了业内广泛认可[3]。其中，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因具有疗效、安全性、价格等多方面优势而备受临床医生青睐。
一项评估替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC疗效的研究（RATIONALE 301）显示：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[6]。这些数据足见替雷利珠单抗的强劲而持久的缩瘤抗癌能力。另一项探讨替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC价值的研究（BGB-A317-211）表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。这些在治疗中晚期HCC中难得的有效性和安全性数据，彰显了替雷利珠单抗在中晚期HCC转化治疗和术后辅助治疗中的重要价值，奠定了其作为优选药物的地位。
对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合TACE的转化治疗方案，成功将其从CNLC IIIb期降为Ib期，并实现了R0切除；术后辅助治疗方案延用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”的靶免治疗方案，目前患者RFS 已达8个月，且在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗联合靶向药物和（或）TACE等局部治疗的方案，能够助力我国更多的中晚期HCC患者实现长期无瘤生存的愿望。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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